По единогласному мнению специалистов, в ближайшее десятилетие надеяться на появление новых антибиотиков урологам не приходится. Об «опустошенных пайплайнах» R & D (Research and Development, исследования и разработки) и клинических исследованиях расказывает профессор Курт Набер.
При неосложненных инфекциях нижних мочевых путей противовоспалительные и анальгетические препараты могут быть использованы вместо антибиотиков. В 2010 г. Jutta Bleidorn et al., опубликовав результаты рандомизированного исследования, сравнивающего кинические эффекты ибупрофена и ципрофлоксацина, подтвердили это (Symptomatic treatment (ibuprofen) or antibiotics (ciprofloxacin) for uncomplicated urinary tract infection? – Results of a randomized controlled pilot trial).
Частично решить проблему возрастающей антимикробной резистентности можно регуляторными механизмами – усилением контроля над назначением и продажей антимикробных препаратов, что в некоторых случаях приводит даже к «оживлению мертвого антибиотика». Однако ни «возвращение к жизни» старых антибиотиков, ни замещение антимикробных препаратов альтернативными терапевтическими приемами не решают проблему лечения осложненных и серьезных урогенитальных инфекций.
Урологам нужны новые антибиотики, поэтому необходимо вести активную R & D деятельность в этой сфере. Сейчас большинство крупных фармкомпаний, ранее активно участвовавших в разработке антибиотиков, приостановили R & D деятельность в этом направлении. Одна из причин – это произошедший в 90-х годах пересмотр приоритетов и акцентирование внимания на более выгодных направлениях, в том числе профилактике хронических заболеваний и здоровом образе жизни. Более того, сейчас временной промежуток от разработки препарата до его клинического применения слишком длителен, из-за чего возрастают шансы «утраты молекулы на стадии исследований», что, соответственно, увеличивает риски финансовых потерь компании, ведущей R & D.
Счет на уменьшение
Из десятков молекул, показавших высокую эффективность в экспериментах in vitro и in vivo, лишь единицы доходят до стадии клинических исследований, которые все еще не гарантируют «выигрышность» препарата по сравнению с существующими антибиотиками, а значит, не обеспечивают финансовую целесообразность проводимых исследований.
Так, в 2009 г. в ECDC/EMEA Joint Technical Report «The bacterial challenge: time to react» были представлены данные о R & D антимикробных препаратов. Учитывая данные литературы и наиболее оптимистичный сценарий (данные in vitro экспериментов, предположение о возможной эффективности на основе известного механизма действия и т. д.), в 2 крупнейших коммерческих базах данных (Adis Insight R & D и Pharmaprojects) ученые насчитали 90 антимикробных молекул, потенциально применимых в отношении хотя бы одного «социально значимого» микроорганизма. Всего 27 молекул были оценены экспертами как «имеющие новую мишень или механизм действия и таким образом обладающие потенциальными преимуществами по сравнению с современными антибиотиками». Только 15 антимикробных молекул оказались приемлемыми для системного применения, из которых 8 были оценены экспертами как «активные в отношении как минимум одного из грамотрицательных микроорганизмов ».
Четыре из 8 молекул попали в список антимикробных агентов благодаря известному механизму действия; и лишь 4 другие имели подтвержденную в эксперименте эффективность. В последней группе 2 молекулы действовали на новую мишень, и ни одна из них не имела ранее не описанных механизмов антимикробной активности. То есть из десятков так называемых «посевных проектов» до «финиша» дошли единицы.
Новые старые антибиотики
В ближайшее десятилетие в клинической практике могут появиться всего несколько молекул, обладающих антимикробной активностью в отношении грамположительных бактерий. Но не стоит ликовать, большинство новых антимикробных агентов – это аналоги известных и распространенных антибиотиков. Это означает, что соответствующие бактерии с большой вероятностью будут резистентны даже к новым препаратам.
Пять новых молекул, активных в отношении грамположительных бактерий, уже дошли до стадии клинических исследований. У них несколько механизмов действия: они нарушают биосинтез жирных кислот, ингибируют бактериальный пептид деформилазу (фермент, катализирующий отщепление формилметионина от новосинтезируемой полипептидной цепи – прим. редакции) или имитируют дефенсины клетки-хозяина (пептиды, защищающие от патогеных микроорганизмов).
В ближайшее десятилетие для лечения инфекционных заболеваний человека может быть адаптирован полусинтетический плевромутилин, используемый в ветеринарии.
Грамотрицательным микробам в ближайшие годы практически ничто не угрожает: в этом направлении R & D пайплайны по существу отсутствуют. В большинстве случаев разрабатываются аналоги, которые, как уже говорилось выше, имеют высокие шансы оказаться неэффективными в силу перекрестной резистентности.
Какие исследования проходят сейчас? Хорошо известный цефалоспорин цефтазидим (ceftazidime) и его аналоги цефтаролин (ceftaroline) и цефтолозан (ceftolozane) (CXA-101) в настоящее время тестируются в комбинации со старым ингибитором лактамаз тазобактамом (tazobactam) или новым ингибитором авибактамом (avibactam). Новые аминогликозиды и аналоги тетрациклинов были разработаны, чтобы «обойти» детерминанты резистентности.
Один новый препарат, активный в отношении P. aeruginosa, – пептидомиметик – благополучно прошел I фазу клинических испытаний. Еще несколько молекул, ингибирующих транспортную РНК, также находятся на стадии клинических испытаний; другие молекулы, ингибирующие микробные рибосомы или воздействующие на ДНК бактерий, находятся на стадии доклинических исследований.
Подводя итог, можно сказать, что ситуация не безнадежная, но слишком уж мало стоящих идей, чтобы делать оптимистичные прогнозы на ближайшее десятилетие.
Источник: проуро.рф
