Хронический инфекционный уретропростатит: новый взгляд на старую проблему
Хронический простатит, известный медицине с 1850 г., остается самым распространенным и плохо поддающимся лечению заболеванием [1]. Частота заболевания в возрасте до 50 лет составляет 8%, в более старшей возрастной группе – от 30 до 70%. По влиянию на качество жизни это заболевание сопоставимо с инфарктом миокарда, стенокардией, болезнью Крона, что обусловливает серьезность медико-социальной и экономической проблемы [1, 2]. На долю хронического бактериального простатита приходится 5–15% от всех случаев заболевания [1, 2, 3]. Одной из причин, способствующих увеличению частоты заболевания, являются инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), что связано с изменением полового поведения, доступностью лекарственных средств, использованием неадекватных и нерациональных курсов антибиотиков [3–6]. Кроме того, лекарственные препараты плохо проникают в ткани предстательной железы и концентрация их в железе значительно меньше, чем в сыворотке крови [2, 4, 7]. При этом ИППП у мужчин поражают в первую очередь мочеиспускательный канал, инфекция может распространяться каналликулярным, лимфогенным путем, что наиболее вероятно при поражении простаты [1, 2, 5, 8]. Урогениатльный хламидиоз – одно из наиболее распространенных заболеваний урогенитального тракта, часто имеет асимптомное течение, что приводит к поздней диагностике и неэффективности лечения [2, 5, 9]. Исследования последних лет доказали роль и урогенитальных микоплазм в развитии воспалительных процессов в мочеполовой сфере [10, 11]. При хроническом уретропростатите формируется вторичный иммунодефицит, проявляющийся дисфункцией системного и местного иммунитета. При хроническом простатите нарушается барьерная функция простаты (снижается содержание цинка и лизоцима), страдают все звенья иммунитета [1, 4, 7]. Происходит снижение активности ферментов антиоксидантной системы секрета простаты и повышение активности процессов перекисного окисления липидов крови, повышение уровня ИЛ-1 (что рассматривается как дополнительный критерий диагностики хронического простатита). Начавшись как инфекционно-воспалительный процесс, в дальнейшем хронический простатит может поддерживаться за счет аутоиммунного воспаления. Простата в случае развития в ней воспалительного процесса утрачивает свою защитную функцию, превращаясь в очаг хронической инфекции [1, 2, 4, 5]. Это определяет необходимость рациональной иммунотерапии в комплексе с антибактериальными препаратами, что может способствовать не только ликвидации этиологического фактора, но и более эффективной реабилитации больных.
В настоящее время показана решающая роль иммунной системы в патогенезе развития хрониче ских воспалительных заболеваний урогенитального тракта [2, 3, 5, 10]. Одним из самых тяжелых последствий хламидийной инфекции является формирование морфологически аберрантных форм, обусловливающих персистенцию возбудителя, что вызвано прежде всего низкой концентрацией ?-интерферона [2, 3, 5, 9, 11]. Гамма-интерферон стимулирует функциональную активность макрофагов, которая проявляется усилением переваривающей способности фагоцитирующих клеток и завершением процесса фагоцитоза [2, 3]. В данном контексте индукторы эндогенных интерферонов, в частности препарат лавомакс (тилорон) производства компании Штада – индуктор образования ?-, ?-, ?-интерферонов, прямо или опосредованно влияющий на все звенья иммунной системы, являются необходимым условием успешной терапии осложненной и персистирующей хламидийной инфекции, воспалительных процессов, ассоциированных с микоплазмами [3, 10, 12, 13]. Отличительной особенностью лавомакса является модуляция иммунного ответа, а не его стимуляция, что позволяет устранять дисбаланс в иммунном статусе. Лавомакс восстанавливает нарушенное соотношение CD4- и CD8-клеток, активирует макрофаги, NK-клетки, повышает неспецифический гуморальный иммунный ответ [3, 13, 14]. Одним из основных продуцентов интерферона на фоне терапии лавомаксом являются нейтрофильные гранулоциты. Кроме того, при введении препарата в крови длительно поддерживается его терапевтическая концентрация, что предотвращает повторное инфицирование и формирование иммунологического барьера [13, 14]. Лавомакс обладает также противовоспалительной активностью, реализуемой через холинергический противовоспалительный каскад (ХПК), так как он является избирательным частичным антагонистом ?7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Как индуктор ХПК лавомакс способен подавлять синтез провоспалительных цитокинов [14]. Препарат в терапевтических дозах нетоксичен, имеет высокую комплаентность, совместим с антибиотиками и другими средствами для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта, иммунологически безопасен. Поскольку лавомакс отличается высоким профилем безопасности, хорошо изучен, в 2009 г. распоряжением Правительства РФ № 2135 он был включен в Перечень жизненно важных лекарственных средств и одним из прямых показаний в соответствии с рекомендациями фирмы производителя является хламидийная инфекция.
Цель исследования – оценить клинико-иммунологическую эффективность комплексной терапии уретропростатита на фоне хламидийно-микоплазменной инфекции с использованием лавомакса. Материалы и методы. С 2007 по 2011 г. проведено клинико-иммунологическое обследование 114 мужчин. Средний возраст составил 41,2±0,4 года. Исследование было открытым краткосрочным проспективным рандомизированным. План исследования соответствовал положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) последнего пересмотра (Эдинбург, Шотландия, 2000; Вашингтон, 2002). Критерии включения: наличие клинической картины хронического уретрита и простатита, длительность заболевания от 2 мес до 2,5 лет (по анамнестическим данным), выявление хламидий и микоплазм, согласие пациентов на участие в исследовании. Критерии исключения: тяжелые соматические заболевания, наличие ВИЧ, гонококковой, трихомонадной, герпетической и цитомегаловирусной инфекции, несогласие пациентов на участие в исследовании. Материалом для исследования служили соскоб из уретры, осадок первой порции мочи, секрет простаты, эякулят. Основным критерием инфекционного процесса было обнаружение патогенной микрофлоры (хламидий и микоплазм). Все пациенты проходили обследование, включившее осмотр врача, трансабдоминальное УЗИ для определения остаточной мочи и трансректальное УЗИ простаты. Лабораторные методы исследования: микроскопия отделяемого уретры, секрета предстательной железы, полимеразная цепная реакция на наличие возбудителей ИППП, определение качественного и количественного состава условно-патогенной микрофлоры.
При обследовании мочеполовых органов оценивали состояние наружных половых органов, наличие свободных выделений, их цвет, характер, а также состояние предстательной железы. Всем пациентам проведено микробиологическое исследование на наличие гонореи и трихомонад согласно методическим рекомендациям Минздравсоцразвития РФ “Стандартизация медицинской помощи больным гонококковой инфекцией” (приказ № 176 от 28.02.05) и Положения Минздрава РФ “О мерах по предупреждению распространения заболеваний, передающихся половым путем” (приказ № 291 от 30.07.01). В периферической крови определяли субпопуляции лимфоцитов, активность и интенсивность фагоцитоза, НСТ-тест и уровни иммуноглобулинов. В эякуляте определяли общее число лейкоцитов, процент жизнеспособных клеток, лизосомальную активность нейтрофилов, активность фагоцитоза, НСТ-тест. Общее количество и долю жизнеспособных лейкоцитов определяли с помощью трипанового синего. Способность нейтрофилов к фагоцитозу оценивали на модели поглощения частиц латекса. Для этого 0,2 мл суспензии этих клеток смешивали с 0,02 мл взвеси латекса диаметром 1,7 мкм (10 частиц в 1 мл), полученного из ВНИИСК (Санкт-Петербург). Исследование внутриклеточного кислородзависимого метаболизма проводили, используя НСТ-тест. Параллельно определяли способность нейтрофилов отвечать повышением метаболической активности на стимуляцию частицами латекса. Также рассчитывали функциональный резерв нейтрофилов (ФРН). Для установления числа лизосом в цитоплазме фагоцитов использовали прижизненное окрашивание акридиновым оранжевым, которое проводили в суспензии нейтрофилов. С этой целью 0,2 мл взвеси нейтрофилов в физиологическом растворе смешивали с 0,02 мл раствора акридинового оранжевого в концентрации 2 мкг/мл. После 30-минутной инкубации при температуре 37°С каплю взвеси помещали на предметное стекло, накрывали покровным стеклом и под иммерсией исследовали в потоке сине-фиолетового света люминесцентного микроскопа. Результаты выражали в процентах нейтрофилов, содержащих лизосомы. Для определения содержания цитокинов (ИЛ-1?, ИЛ-1?, ИЛ-8, ФНО-?, ИФН-?), концентрации IgА, IgМ, IgG использовали соответствующие тест-системы для иммуноферментного анализа (ТОО “Цитокин”, Санкт-Петербург), (ООО “Вектор-Бест”, Новосибирск). Полученные результаты исследований были подвергнуты обработке методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М) и ее стандартной ошибки (m). Для каждого показателя проверяли статистическую гипотезу о нормальности распределения данных по критерию ?2 и Колмогорова–Смирнова о равенстве дисперсий. В случае нормального распределения о достоверности различий средних величин судили по критерию Стьюдента (t). Если условия нормальности распределения не выполнялись, применяли непараметрический критерий Манна–Уитни. Цифровой материал обрабатывали методом вариационной статистики с помощью пакета прикладных программ “Statistica for Windows”.
Хламидийная инфекция мочеполового тракта была в виде моноинфекции (в 30,7% наблюдений) и микстформ (в 69,3%). Результаты ранее проведенных исследований по данной проблеме показали, что клинические проявления воспалительных заболеваний, ассоциированных с хламидиями и микоплазмами, не имеют патогномоничных признаков, зависят от выраженности и продолжительности воспаления, характера сопутствующей патогенной и условнопатогенной флоры [14], а иммунный ответ как при моно-, так и при микстинфекциях имеет одинаковую направленность [1, 2, 9]. Рандомизация на группы происходила следующим образом. Первую группу составили 60 мужчин, которые в комплексе лечебных мероприятий помимо антибактериального препарата принимали лавомакс (по 0,125 г 2 дня подряд, затем через 48 ч № 10, 2-я группа, 54 человека, получала лечение по базисной схеме. Пациенты обеих групп достоверно не различались по анамнестическим, клиническим и лабораторным показателям. Базисная терапия проводилась согласно Методическим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике ИППП (ЦНИИКВИ; Москва, 2008). В качестве антибактериального препарата нами был выбран азитромицин по 1 г 1 раз в неделю № 3. Кроме того, пациенты обеих групп получали целебрекс, физиолечение (низкоинтенсивное лазерное излучение), массаж простаты. Группу сравнения составили 30 практически здоровых мужчин, отобранных в ходе профилактических осмотров, в возрасте от 27 до 43 лет (средний возраст – 39,3±0,02 года).
Результаты и обсуждение. До лечения все пациенты предъявляли жалобы на боль в промежности, над лобком, в паховой области, в области заднего прохода, в половом члене, яичках; отмечали дизурию, липкость губок уретры, слизистые выделения, зуд и жжение в мочеиспускательном канале. Эти жалобы встречались в различном сочетании. Клинически отмечалась умеренная отечность и гиперемия губок уретры, у 61,4% больных были слизистые выделения в умеренном количестве. Остаточная моча после акта мочеиспускания отсутствовала или определялась в минимальном количестве: до 10 мл – у 50,8% пациентов, 11–50 мл – у 35,1%, 51–100 мл – у 14,1% больных. В секрете простаты лейкоцитоз (15,1±02) был выявлен у всех пациентов, умеренное количество липоидных зерен – у 52,6%, небольшое количество – 47,3%; отмечено значительное содержание слизи, эпителиальных клеток. При трансректальном УЗИ простаты гиперэхогенные изменения в структуре железы выявлены у 84,2% больных, микрокальцинаты – у 15,8%. Наиболее часто имело место чередование мелких зон повышенной эхогенности (участки фиброза, клеточной инфильтрации) и пониженной плотности (зоны воспалительного отека, инфильтрации и ретенционных кист).
Об эффективности терапии судили по следующим признакам: купирование боли, дизурии; улучшение половой функции; нормализация клинико-лабораторных показателей, разрешение иных симптомов. Практически у всех больных, получавших комплексную терапию с использование лавомакса, через 2 мес после лечения отмечено значительное улучшение самочувствия, отсутствие болевых ощущений, разрешение дизурии. Лишь у 2 (3,3%) больных сохранились симптомы дискомфорта при эрекции и умеренные болевые ощущения после переохлаждения. Во 2-й группе симптомы сохранились у 8 (14,8%) пациентов. Через месяц лечения при УЗИ гипоэхогенные образования сохранились у 5% 1-й группы и у 11,1% – 2-й. ПЦР на наличие возбудителей позволило установить, что комплексная терапия оказалась эффективной в 98,4 против 90,7% случаев в группе базисного лечения. При этом следует отметить, что состояние больных, получавших лавомакс, для которых не удалось достичь этиологической излеченности, оценивалось как стабильное; жалобы и клинические проявления отсутствовали.
По результатам оценки показателей системного и местного иммунитета установлено, что до лечения у больных хроническим уретропростатитом в эякуляте имели место повышенное содержание лейкоцитов, увеличение процента жизнеспособных нейтрофилов, усиление лизосомальной активности, повышение НСТ-спонтанной и НСТ-индуцированной активности нейтрофильных гранулоцитов, снижение активности и интенсивности фагоцитоза. После лечения у пациентов, получавших терапию лавомаксом, отмечалось снижение числа лейкоцитов, количество жизнеспособных нейтрофилов нормализовалось. Установлено снижение лизосомальной, НСТ-спонтанной и НСТ-индуцированной активности нейтрофилов. При этом регистрировалось повышение активности и интенсивности фагоцитоза, функционального резерва нейтрофилов.
В периферической крови пациентов с хроническим уретропростатитом по сравнению с группой здоровых отмечены изменения в показателях субпопуляционного состава лимфоцитов: были снижены содержание CD3+-, CD4+-клеток, иммунорегуляторный индекс, повышен уровень IgА, IgМ, IgG, ЦИК. У этих больных увеличилась НСТ-спонтанная и НСТ-индуцированная активность нейтрофилов при снижении их функционального резерва, а также отмечено снижение активности и интенсивности фагоцитоза в периферической крови. Оценка системного иммунитета у пациентов, получавших лавомакс, показала, что препарат способствовал увеличению количества лейкоцитов в периферической крови, повышению содержания лимфоцитов, увеличению функционального резерва нейтрофилов за счет снижения спонтанной активности нейтрофилов в НСТ-тесте, повышению активности фагоцитоза (табл. 2). Состояние гуморального звена иммунитета характеризовалось снижением уровня IgА, ИЛ-1?, ИЛ-1?, ФНО-? до лечения, что свидетельствует о недостаточности иммунно-воспалительного ответа. Повышенная до начала лечения концентрация ИЛ-8 после завершения курса лечения снизилась более заметно в группе, получавшей лавомакс. Содержание ИФН-? до начала лечения было снижено в обеих группах, тогда как после терапии с использованием лавомакса достоверно повышалось (табл. 3). В группе пациентов, проходивших лечение без иммуномодулятора, также наметилась тенденция к нормализации иммунологических показателей, однако эти изменения были достоверно менее выражены. По нашему мнению, лавомакс, восстанавливая уровень эндогенных интерферонов в крови и секретах урогенитального тракта, способствует усилению фагоцитарной активности нейтрофилов, что ведет к образованию ими активных форм кислорода, нитрилов, хлорноватой кислоты, повышающих биоцидные свойства секрета, и скорейшей элиминации возбудителей под действием этиотропной терапии.
Выводы
1. Включение лавомакса в состав комплексной терапии хронического уретропростатита на фоне хламидийно-микоплазменной инфекции приводит к нормализации факторов местной противоинфекционной защиты и показателей системного иммунитета, способствует клинико-этиологическому излечению в 98,4% случаев.
2. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения лавомакса в комплексную терапию хронического уретропростатита.
Литература
1. Сегал А.С. Заболевания половой системы мужчин. А.С. Сегал. М.: Икар. 2010. 323 с.
2. Молочков В.А. Урогенитальный хламидиоз. Клиника, диагностика, лечение. М., 2001.
3. Якубович А.И. Использование лавомакса в лечении осложненного урогенитального хламидиоза / А. И. Якубович, А.Р. Корепанов, А. Е. Чуприн. Лавомакс в клинической практике. Сб. ст. М., 2007.
4. Щетинин В.В. Простатит. В.В. Щетинин, Е.А. Зотов. М.: Медицина, 2003. 488 с.
5. Адаскевич В. Инфекции, передаваемые половым путем. Руководство для врачей. В. П. Адаскевич. М., 2002.
6. Гамова Н.А. Чувствительность к лекарственным препаратам ureaplasma urealiticum, персистирующих в организме больных при хронических воспалительных заболеваниях урогенитального тракта. Н. А. Гамова. Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003;4:81–85.
7. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии под ред.
Н.А. Лопаткина. М., 1998. Т. 2. С. 393–440.
8. Глазкова Л.К. Генитальная хламидийная инфекция: этиология, эпидемиология, патогенез, диагностика, клиника и терапия: руководство для врачей. Л.К. Глазкова, В.С. Полканов,
Н.М. Герасимова. Екатеринбург: Изд-во Урал. мед. ин-та, 2004.
9. Халди А.А. Негонококковые урогенитальные инфекции и заболевания репродуктивной системы; терапевтическое применение моксифлоксацина. Фарматека. 2004; 1;1–3.
10. Кубанова А.А. Урогенитальные инфекционные заболевания, вызванные генитальными микоплазмами. Клинические рекомендации. А.А. Кубанова, М.Р. Рахматуллина. Вестн. дерматологии и венерологии. 2009;3:78–82.
11. Кунгуров Н.В. Микоплазменные инфекции урогенитального тракта. Н.В. Кунгуров, Н.П. Евстигнеева, Ю.Н. Кузнецова и др. Курган: Зауралье, 2010.
12. Gallowitsch-Puerta M., Pavlov V. A. Neuro-immune interactions via the cholinergic anti-inflammatory pathway. Life Sci. 2007 (24–25): 2325–2329.
13. Федотов В.П. Очерки по иммунокоррекции в дерматовенерологии. Пособие для врачей. В.П. Федотов, С.В. Рыбалкин, М.Г. Романцов. СПб., 2005;80.
14. Сенцова Т.Б. Иммуномодуляторы в общеврачебной практике. Consilium medicum. 2006;8(10):65–67.
