Вторичным бесплодием называют ситуацию, в которой родители не способны зачать второго и более ребенка после одного года попыток. Или, более точно, вторичное бесплодие — это неспособность матери повторно забеременеть или доносить беременность после рождения одного или более биологических детей – при условии, что рождение предшествующих детей не требовало применения вспомогательных репродуктивных технологий или лекарственных препаратов, повышающих фертильность. Примерно одна треть случаев вторичного бесплодия связана с мужскими факторами; еще одна треть – с женскими; остальные случаи бесплодия связаны с одновременными нарушениями у мужчины и женщины или отсутствием явных причин. Хотя внимание средств массовой информации приковывает первичное бесплодие, вторичное бесплодие встречается ничуть не реже. В соответствии с данными статистики Центра по контролю заболеваний (CenterforDiseaseControl, CDC), 11% пар в США, уже имеющих ребенка, в дальнейшем столкнутся с проблемой вторичного бесплодия. Это означает примерно 4 миллиона семей или примерно половину всех случаев бесплодия [1]. Так как пары с вторичным бесплодием уже имеют ребенка, в ряде сообществ их стремление зачать второго ребенка может не встречать поддержки друзей, семьи, супружеских пар с первичным бесплодием и даже врачей. Напротив, в других странах, особенно с распространенной полигамией, нередкой является ситуация, когда пятидесяти- или шестидесятилетний мужчина, имеющий детей, женится на молодой женщине, желающей зачать ребенка. Тестостерон играет ключевую роль в процессе образования спермы — сперматогенезе. Сперматогенез представляет собой сложный, продолжительный и очень упорядоченный процесс клеточного деления и дифференцировки под контролем эндокринных сигналов (ГнРГ, ЛГ, ингибин и ФСГ), паракринных сигналов, вырабатываемых в результате взаимодействия различных типов клеток семенных канальцев и интерстиция, а также аутокринных сигналов самоконтроля внутри клетки. В семенных канальцах тестостерон находится в концентрациях, которые в сотни раз превосходят его концентрации в крови. Влияние старения на мужскую репродуктивную систему во многом зависит от индивидуальных особенностей мужчины, в том числе от острых и хронических заболеваний, травм урогенитальной системы, а также образа жизни и факторов окружающей среды. Связанные со старением изменения репродуктивной системы охватывают все аспекты репродуктивной функции, включая нарушения регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и локальных ауто/паракринных взаимодействий, воздействие на тестикулярные стволовые клетки, нарушения строения яичек и сперматогенеза. В соответствии с несколькими теориями, в центре клеточных событий, связанных со старением, находятся митохондрии; это особенно относится к процессу накопления окислительных повреждений клеток и тканей – в котором эти органеллы играют важную роль. Однако окислительный стресс является не единственным процессом, участвующим в связанном с митохондриями старении; не следует недооценивать значение митохондриального энергетического обмена, изменений митохондриальной ДНК или зависимой от митохондрий продукции тестостерона. Очевидно, что все эти процессы взаимосвязаны.
Какую роль играет возраст?
Анализ данных литературы показал, что при лечении мужчин с вторичным бесплодием возраст обычно не учитывался, так как большинство исследователей и авторов считали, что причины первичного и вторичного бесплодия сходны. По этой причине в каждом случае использовался аналогичный подход и набор исследований. Другие исследователи показали, что до возраста 40 лет возраст мужчин, скорее всего, не оказывает существенного влияния на фертильность. После 40 лет качество спермы снижается, возможно, до такой степени, что обусловливает неуспех экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Помимо выработки спермы низкого качества, возраст также влияет на генетическое качество спермы. В исследовании, проведенном при участии Ливерморской национальной лаборатории им. Лоуренса (LawrenceLivermoreNationalLaboratory, LLNL) и Калифорнийского университета в Беркли (UniversityofCaliforniaatBerkeley), ученые выяснили, что у мужчин с возрастом увеличивается частота генетических дефектов спермы, что может приводить к снижению фертильности, увеличению риска невынашивания беременности и ряда пороков развития [2]. В настоящее время для классификации мужского бесплодия используют данные спермограммы [3]. В данной статье обсуждаются дополнительные подходы к обследованию и лечению бесплодия у пожилых мужчин, имеющих детей; в том числе подчеркивается значение сбора анамнеза, анализов крови и консультаций врачей соответствующих специальностей.
У молодых мужчин, не достигших возраста андропаузы [4] и не имеющих возрастного увеличения предстательной железы, причинами вторичного бесплодия являются низкое содержание или отсутствие сперматозоидов, нарушения морфологии или подвижности сперматозоидов. Таких пациентов традиционно обследуют для выявления варикоцеле, выясняют наличие в анамнезе соответствующих хирургических операций, системных заболеваний, психологических нарушений и вредных привычек, например, курения и злоупотребления алкоголем. У более старших пациентов тщательно исключают все вышеуказанные причины; кроме того, проводят более широкое обследование для выявления заболеваний, связанных с мужским старением: синдрома возрастного андрогенного дефицита (androgendeficiencyoftheagingmale, ADAM), синдрома мужской раздражительности (irritablemalesyndrome), возрастное увеличение предстательной железы и применение связанных с этим лекарственных препаратов. По мере старения накапливаются вредные эффекты нездорового образа жизни, вредных привычек и хронических заболеваний.
Заболевания предстательной железы могут препятствовать беременности по ряду причин. Увеличенная предстательная железа может нарушать нормальную эякуляцию – это способно нанести большой удар по надеждам создать семью в немолодом возрасте, особенно если речь идет о немолодом возрасте мужа. Кроме того, хронический простатит как компонент возрастного увеличения предстательной железы способен сделать эякуляцию довольно болезненной.
Беременность развивается в случае встречи сперматозоида с яйцеклеткой. Способность яйцеклетки к оплодотворению сохраняется в течение 12-24 часов с момента овуляции. По истечении этого времени неоплодотворенная яйцеклетка растворяется. Если пожилой супруг оказывается неспособным обеспечить частоту половых контактов, требуемую для оплодотворения жизнеспособной яйцеклетки, или имеет нарушения эякуляции, шанс женщины забеременеть упускается. Удаление предстательной железы из-за рака или доброкачественной гиперплазии также может служить причиной бесплодия, так как при этом возможна ретроградная эякуляция, то есть выброс спермы в обратном направлении. Лекарственные препараты для лечения гиперплазии простаты также могут оказывать неблагоприятное влияние на фертильность. Сообщалось о том, что тамсулозин, антагонист альфа-адренорецепторов, может уменьшать половое влечение и вызывать нарушения эякуляции, в том числе недостаточность эякуляции, нарушенную эякуляцию, ретроградную эякуляцию, снижение объема эякулята в 8–18% случаев и эректильную дисфункцию в 2,9% случаев. Есть данные о том, что финастерид, ингибитор 5-альфа-редуктазы II типа, может вызывать нарушения сексуальной функции (у 2,5% пациентов), эректильную дисфункцию (у 1,3%), нарушение эякуляции (у 1,2%) и нарушение структуры ДНК сперматозоидов [5]. В своей работе Şalvarciи соавт. (2013) сообщали о случае вторичного бесплодия вследствие использования низких доз финастерида, связанного с нарушениями целостности ДНК, которые уменьшились после отмены препарата [6].
Синдром возрастного андрогенного дефицита (androgen deficiency of the aging male, ADAM)
Синдромом возрастного андрогенного дефицита или андропаузой называют поздний гипогонадизм (late–onsethypogonadism, LOH). У мужчин в возрасте старше 40 лет уровни тестостерона в крови могут снижаться на 1–2% в год. Сообщается о том, что более 50% мужчин в возрасте 80 лет имеют уровни тестостерона, соответствующие критериям гипогонадизма [7]. LOH– это клинический и биохимический синдром, развивающийся с возрастом; для него характерен набор симптомов, связанных со старением и дефицитом андрогенов и включающий снижение либидо, снижение настроения, когнитивных способностей и жизненной энергии, ухудшение самочувствия, утомляемость и бесплодие. У мужчин с бесплодием часто встречаются симптомы андропаузы и эректильная дисфункция – их частота в этой популяции достигает примерно 38% [8]. У пациентов с LOHприем андрогенов уменьшает симптомы дефицита андрогенов. Кроме того, у мужчин с артериогенной эректильной дисфункцией отмечается вазодилатация в пещеристых телах и ответ на силденафил [9]; также улучшается веноокклюзивная функция [10].
Синдром мужской раздражительности (irritablemalesyndrome, IMS)
IMS, который иногда называют «синдромом пожилого мужчины», обозначает состояние тревоги, гнева, нетерпимости, несдержанности, раздражительности, снижения либидо и бесплодия. Эти симптомы развиваются у пожилых мужчин в результате возрастных биохимических изменений, колебаний уровней гормонов и стресса. Считается, что у стареющих млекопитающий симптомы IMSобусловлены снижением уровня тестостерона.
Варикоцеле
Варикоцеле – это расширение вен лозовидного сплетения в мошонке. По расчетам, варикоцеле имеется примерно у 15–20% здоровых фертильных мужчин; однако у мужчин с бесплодием частота варикоцеле может достигать 30% [12]. Варикоцеле является наиболее легко устранимой причиной мужского бесплодия. Механизмы негативного воздействия варикоцеле на структуру, функцию и выработку сперматозоидов неизвестны, но исследователи считают, что варикоцеле может влиять на терморегуляцию яичек. Показано, что варикоцеле чаще встречается при вторичном, чем при первичном мужском бесплодии. По данным Gorelickи соавт. (1993), варикоцеле может вызывать прогрессирующее снижение фертильности [13], при этом первичная фертильность у мужчины с варикоцеле не позволяет прогнозировать сохранение и впоследствии нормального сперматогенеза при варикоцеле. Эти данные согласуются с клиническими наблюдениями о том, что при вторичном бесплодии варикоцеле встречается чаще, чем при первичном.
Сахарный диабет
Во всем мире сахарным диабетом (СД) страдают свыше 124 миллионов людей [14]. В популяциях с высокой распространенностью сахарного диабета стареющие мужчины страдают осложнениями тяжелого сахарного диабета со стороны репродуктивной системы. Частота сексуальной дисфункции у мужчин с СД достигает 50%; ее проявления включают тестикулярную дисфункцию, импотенцию, низкое качество спермы, в том числе снижение подвижности и концентрации сперматозоидов, их аномальную морфологию, увеличение частоты аномалий семенной плазмы – все это приводит к снижению фертильности. Эректильная дисфункция и ретроградная эякуляция у мужчин с СД в первую очередь бывают обусловлены соответственно васкулогенной импотенцией и автономной невропатией шейки мочевого пузыря [15]. Все большее количество данных свидетельствует о том, что при СД увеличивается активность окислительного стресса в результате гиперпродукции активных форм кислорода (АФК) и снижения эффективности антиоксидантной защиты – эти процессы начинаются в самом начале заболевания и прогрессируют по мере его развития. Связанный с СД окислительный стресс может лежать в основе многих нарушений сексуальной функции, в том числе снижения функции митохондрий в яичках, с развитием бесплодия [16].
Старение
Вероятно, старение активирует механизмы окислительного стресса [17] и увеличивает частоту окислительного повреждения нуклеиновых кислот в клетках [18]. Кроме того, самыми частыми причинами мужского бесплодия являются нарушение нормального сперматогенеза и функции сперматозоидов [19]. Повышенные уровни активных форм кислорода обнаруживают у 30–80% мужчин с бесплодием [20]. Роль свободных радикалов в повреждении ДНК сперматозоидов в процессе репродукции человека подробно изучалась. Повышенные уровни свободных радикалов могут негативно воздействовать на функцию сперматозоидов, процесс оплодотворения и здоровье потомков. Окислительный стресс развивается в репродуктивной системе в случае нарушения равновесия между образованием свободных радикалов и их утилизацией при участии антиоксидантов. Показано, что окислительный стресс влияет на стандартные параметры спермы и способность к оплодотворению, вызывая развитие разнообразных состояний со сниженной фертильностью – от бесплодия и повторных выкидышей до пороков развития и смерти новорожденных. С учетом убедительно доказанных вредных эффектов свободных радикалов на структуру и функцию сперматозоидов пожилым мужчинам с бесплодием широко назначаются препараты антиоксидантов и средства, замедляющие старение; однако точные механизмы действия пищевых добавок антиоксидантов и их оптимальные дозы пока не установлены [21].
ВЫВОДЫ
При обследовании и лечении пожилых мужчин с вторичным бесплодием требуется комплексный подход, в связи с тем, что старение сопровождается развитием широкого круга нарушений, снижающих фертильность. Биологическое старение как таковое негативно воздействует на способность к оплодотворению. Кроме того, влияние на состояние здоровья таких хронические заболеваний как сахарный диабет или возрастное увеличение предстательной железы растет по мере увеличения длительности заболевания, что приводит к дальнейшему усугублению нарушений фертильности. Необходима оценка функции эндокринной системы, в том числе определение уровней гормонов яичек и гипоталамуса. При наличии клинических показаний пациенты направляются на консультацию к андрологу, психологу или гериатру. Тем не менее, во многих случаях причины бесплодия остаются неясными и могут быть связаны с физиологическими эффектами старения, в том числе с изменениями параметров сперматозоидов и снижением сексуальной функции, которые могут приводить к увеличению времени до наступления беременности и снижению показателей фертильности. Полезно назначение препаратов антиоксидантов и пищевых добавок, замедляющих старение. Следует подчеркнуть, что вторичное бесплодие у пожилых мужчин представляет собой важный предмет для изучения, требующий проведения крупномасштабных исследований, способных дать ответ на существующие вопросы.
Источник: Atif Abdulhamid Katib, Khalid Al–Hawsawi, Wael Motair, and Abdallah Makhloof Bawa Secondary infertility and the aging male, overview. Cent European J Urol. 2014; 67(2): 184–188. Published online Jun 23, 2014. doi: 10.5173/ceju.2014.02.art13
Литература
1. Chandra A, Martinez GM, Mosher WD, Abma JC, Jones J. Fertility, family planning, and reproductive health of U.S. women: data from the 2002 National Survey of Family Growth. Vital Health Stat 23. 2005;23:1–160. [PubMed]
2. Levitas E, Lunenfeld E, Weisz N. Relationship between age and semen parameters in men with normal sperm concentration: analysis of 6,022 semen samples. Andrologia. 2007;39:45–50. [PubMed]
3. Lee HD, Lee HS, Park SH, Jo DG, Choe JH, Lee JS, Seo JT. Causes and classification of male infertility in Korea. Clin Exp Reprod Med. 2012;39:172–175. [PMC free article] [PubMed]
4. Hochreiter WW, Ackermann DK, Brütsch HP. Andropause. Ther Umsch. 2005;62:821–826. [PubMed]
5. Tu HY, Zini A. Finasteride–induced secondary infertility associated with sperm DNA damage. Fertil Steril. 2011;95:2125. [PubMed]
6. Şalvarci A, Istanbulluoğlu O. Secondary infertility due to use of low–dose finas–teride. Int Urol Nephrol. 2013;45:83–85. [PubMed]
7. Ko YH, Kim JJ. Testosterone replacement therapy for late–onset hypogonadism: current trends in Korea. Asian J Androl. 2011;13:563–568. [PMC free article] [PubMed]
8. O’Brien JH, Lazarou S, Deane L, Jarvi K, Zini A. Erectile dysfunction and andropause symptoms in infertile men. J Urol. 2005;174:1932–1934. [PubMed]
9. Aversa A, Isidori AM, Spera G, Lenzi A, Fabbri A. Androgens improve cavernous vasodilation and response to sildenafil in patients with erectile dysfunction. Clin Endocrinol. 2003;58:632–638. [PubMed]
10. Yassin AA, Saad F, Traish A. Testosterone undecanoate restores erectile func–tion in a subset of patients with venous leakage: a series of case reports. J Sex Med. 2006;3:727–735. [PubMed]
11. Lincoln GA. The irritable male syndrome. Reprod Fertil Dev. 2001;13:567–576. [PubMed]
12. Gat Y, Bachar GN, Zukerman Z, Belenky A, Gornish M. Varicocele: a bilateral disease. Fertil Steril. 2004;81:424–429. [PubMed]
13. Gorelick JI, Goldstein M. Loss of fertility in men with varicocele. Fertil Steril. 1993;59:613. [PubMed]
14. Memişoğullari R, Bakan E. Levels of ceruloplasmin, transferrin, and lipid pe–roxidation in the serum of patients with Type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 2004;18:193–197. [PubMed]
15. Fedder J, Kaspersen MD, Brandslund I, Højgaard A. Retrograde ejaculation and sexual dysfunction in men with diabetes mellitus: a prospective, controlled study. Andrology. 2013;1:602–606. [PubMed]
16. Amaral S, Oliveira PJ, Ramalho–Santos J. Diabetes and the impairment of re–productive function: possible role of mitochondria and reactive oxygen species. Curr Diabetes Rev. 2008;4:46–54. [PubMed]
17. Sheweita SA, Tilmisany AM, Al–Sawaf H. Mechanisms of male infertility: role of antioxidants. Curr Drug Metab. 2005;6:495–501. [PubMed]
18. Nunomura A, Moreira PI, Castellani RJ, Lee HG, Zhu X, Smith MA, Perry G. Oxidative damage to RNA in aging and neurodegenerative disorders. Neurotox Res. 2012;22:231–248. [PubMed]
19. Sikka SC. Relative impact of oxidative stress on male reproductive function. Curr Med Chem. 2001;8:851–862. [PubMed]
20. Agarwal A, Allamaneni SS. Free radicals and male reproduction. J Indian Med Assoc. 2011;109:184–187. [PubMed]
21. Zini A, Al–Hathal N. Antioxidant therapy in male infertility: fact or fiction. Asian J Androl. 2011;13:374–381. [PMC free article] [PubMed]
