Эректильная дисфункция и сахарный диабет

ЭРЕКТИЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ: СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Е.Б. Мазо, С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, В.В. Иремашвили
Клиника урологии РГМУ, Москва

Эректильной дисфункцией (ЭД) называют неспособность мужчины достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительной сексуальной активности. Только в США ЭД страдают около 30 млн мужчин, а во всем мире эта цифра достигает 152 млн, причем к 2025 г. прогнозируется ее увеличение до 322 млн [1].

Частота ЭД у больных сахарным диабетом (СД) намного выше, чем в общей популяции [2, 3] и варьируется в пределах 20-85 % [4-6]. Столь существенные различия связаны скорее всего с тем, что исследования проводили в разное время, в разных условиях и в группах больных разного возраста, что затрудняет прямое сопоставление результатов.

Распространенность ЭД среди больных CД продолжает расти и составляет 68 новых случаев на 1000 больных в год, что в два раза превышает аналогичный показатель среди здоровых мужчин (25,9 на 1000 мужчин) [7]. В общей сложности около 75 % мужчин, страдающих СД, рано или поздно сталкиваются с нарушениями эрекции [8], которые отмечаются у них значительно раньше, чем у здоровых мужчин [9]. Возраст является одним из основных факторов риска ЭД в общей популяции [4], однако увеличение частоты ЭД с возрастом у пациентов с СД выражено в значительно большей степени. По данным одного из крупных популяционных исследований больных СД 1 типа, ЭД имела место более чем у 47 % мужчин старше 43 лет, в то время как в возрастной группе 21-30 лет этот показатель составил 1,1 % [10]. После постановки диагноза СД более половины больных сталкиваются с ЭД в течение первых 10 лет [11].

Риск развития ЭД у больных СД коррелирует не только с длительностью этого заболевания, но и с выраженностью метаболических нарушений, являясь более высоким у пациентов с неконтролируемой гликемией и гиперлипидемией [10]. В исследованиях El-Sakka и соавт. больные с СД и плохо контролируемыми метаболическими нарушениями имели в 12,2 раз большую вероятность наличия ЭД, чем пациенты с адекватным метаболическим контролем [12]. Можно считать доказанным тот факт, что риск развития ЭД у больных СД в значительной степени определяется тяжестью его течения [6, 7]. В масштабном популяционном исследовании De Berardis и соавт., в котором приняли участие 1460 больных CД 2 типа, ЭД чаще отмечалась у пациентов, получавших инсулинотерапию, а также у больных с ретино-, нефро-, нейропатией и атеросклеротическим поражением сосудов [13]. Наименьший риск развития ЭД отмечался у больных, получавших только диетотерапию.

К другим важным факторам, повышающим риск развития ЭД у больных СД, относят курение и прием медикаментозных препаратов для лечения артериальной гипертензии, ИБС и депрессии, имеющих место у больных СД [6].

Помимо того, что СД является фактором риска ЭД, последняя может стать первым проявлением диабета [14]. Deutsch и соавт. исследовали толерантность к глюкозе у 58 пациентов с ЭД без СД в анамнезе и обнаружили нарушение углеводного обмена в 7 случаях [15]. Схожие данные были получены в исследовании Sairam и соавт., в котором у 6 из 107 больных с ЭД был установлен диагноз СД [16]. Таким образом, ЭД может являться первым признаком СД, что обусловливает необходимость исключить данное заболевание у всех пациентов с нарушением эрекции.

Эрекция полового члена представляет собой комплексный нейро-сосудистый процесс, являющийся результатом взаимодействия трех физиологических систем: центральной нервной системы, периферической иннервации гладкомышечной ткани артерий и трабекул кавернозных тел полового члена [17, 18]. Для развития эрекции необходимо расслабление гладкомышечной кавернозной ткани и кавернозных артерий, что обеспечивает увеличение притока крови к кавернозным телам и повышает внутрикавернозное давление [19]. Это ведет к сдавлению подоболочечных вен с ограничением венозного оттока (вено-окклюзивный механизм). Расслабление гладкомышечных клеток кавернозных артерий и трабекул осуществляется в основном в результате воздействия оксида азота (NO), образующегося из L-аргинина под воздействием NO-cинтазы (NO-синтетазы) и выделяющегося из неадренергических нехолинергических нервных окончаний и эндотелиальных клеток [20]. Оксид азота активирует гуанилатциклазу, которая катализирует синтез цГМФ, снижающего внутриклеточную концентрацию ионов кальция за счет их секвестрации в саркоплазматическом ретикулуме, а также выведения из клетки. Фермент фосфодиэстераза 5 типа (ФДЭ-5) разрушает цГМФ, препятствуя таким образом расслаблению гладкомышечных клеток [20].

Также способствует расслаблению гладкомышечных клеток повышение в них концентрации цАМФ, которое может возникнуть в результате воздействия простогландина Е₁ (ПГЕ₁) или вазоинтестинального полипептида (ВИП) [21].

Патогенез ЭД у больных СД в большинстве случаев является смешанным: васкулогенным, нейрогенным и психогенным; в большинстве случаев эти механизмы сочетаются [22, 23].

Предположение о важной роли неврологических и сосудистых нарушений в генезе ЭД у больных СД основываются на данных о том, что метаболические нарушения при СД ведут к ангиопатии, обусловленной поражением эндотелия. Ангиопатия в свою очередь приводит к развитию ишемической нейропатии. Исследования на животных и человеке обнаруживают при СД патологические изменения в пенильных артериях [24], поражение вегетативных нервных волокон [25], а также уменьшение количества нервных окончаний в кавернозных телах [26], что подтверждает обе гипотезы.

Проведенные клинические и экспериментальные работы демонстрируют у больных СД не только структурные изменения, но также нарушения нейрогенной и эндотелиальной релаксации участков кавернозной ткани [27, 28].

Многие исследователи показали повышение чувствительности кавернозной ткани к действию NO при СД [29], что свидетельствует о наличии нарушений на уровне синтеза и выделения этого медиатора. Предполагается, что у больных СД могут иметь место как нарушение синтеза оксида азота, так и его повышенная инактивация в результате метаболических нарушений, в первую очередь гипергликемии и гиперлипидемии [30, 31].

У больных СД отмечают также уменьшение числа в кавернозной ткани нервных волокон, выделяющих ВИП [26], и снижение чувствительности последней к этому нейромедиатору [32]. Другими патофизилогическими механизмами, предположительно играющими роль в развитии ЭД у больных СД, являются нарушение функции холинергических волокон, повышение активности эндотелинов, приводящее к нарушению расслабления кавернозной гладкомышечной ткани и снижению числа рецепторов к ПГЕ1 [31].

Хотя основное значение в патогенезе ЭД у больных ЭД имеют органические факторы, важную роль играет также психогенный компонент, в первую очередь депрессия, встречающаяся у больных СД существенно чаще, чем в общей популяции [33]. Многие больные СД страдают артериальной гипертензией, которая тоже повышает вероятность ЭД как в общей популяции [4], так и при диабете [13]. В крупномасштабном популяционном исследовании Parazzini и соавт. относительный риск развития ЭД у больных СД и артериальной гипертензией составил 8,1, в то время как при наличии каждого из этих заболеваний в отдельности он равнялся 4,6 и 1,4 соответственно. Кроме того, некоторые препараты для лечения артериальной гипертензии и депрессии сами способны нарушать эрекцию ЭД [34] и их прием также вносит свой вклад в развитие ЭД при СД [6, 7].

Важность СД в качестве причины ЭД подчеркивает и тот факт, что исследование уровня глюкозы крови и/или концентрации гликозилированного гемоглобина в настоящее время является общепринятым при обследовании всех пациентов с ЭД [35]. Кроме того, при обследовании таких больных собирают общемедицинский и сексуальный анамнез, проводят общий осмотр, уделяя особое внимание области гениталий и вторичным половым признакам, измеряют пульс на периферических сосудах, оценивают гормональный статус и уровень липидов крови.

К специфическим для диагностики ЭД исследованиям относятся интракавернозный фармакологический тест, тесты с ингибиторами ФДЭ-5, фармакодопплерография сосудов полового члена с аудио-визуальной сексуальной стимуляцией, исследование ночных тумесценций полового члена, электромиография полового члена, а при наличии соответствующих показаний — ангиография, кавернозометрия и кавернозография [36, 37].

По мере совершенствования методов лечения увеличивается продолжительность жизни больных СД и все большее значение приобретают вопросы качества их жизни, которое существенно снижается при развитии ЭД [3]. Поэтому лечение таких больных должно быть как можно более ранним и комплексным с обеспечением адекватного метаболического контроля. Если ЭД уже имеет место, коррекция метаболических нарушений в большинстве случаев оказывается недостаточной для ее устранения и необходимо проводить специфические лечебные мероприятия.

Подходы к лечению ЭД, в т. ч. при СД, за последние 10 лет претерпели значительные изменения. Сегодня уже не вызывает сомнений тот факт, что препаратами выбора для пациентов, страдающих этим заболеванием, являются ингибиторы ФДЭ-5, характеризующиеся высокой эффективностью, хорошей переносимостью, усиливающие естественную эректильную реакцию на фоне сексуальной стимуляции [38, 41, 43]. Ранее использовавшиеся методы лечения ЭД, в первую очередь оперативные, постепенно отходят на второй план, теряют свою привлекательность в глазах врачей и больных.

Хирургическое лечение включает операции на сосудах полового члена и установку его протезов [38]. Операции на сосудах характеризуются низкой эффективностью и могут применяться лишь у молодых пациентов без сосудистых факторов риска, что делает проведение операций нецелесообразным у пациентов с СД. Установка протезов полового члена, несмотря на высокую эффективность, является крайне инвазивным и необратимым вмешательством, конечным видом лечения, нередко сопровождающимся различными осложнениями, в первую очередь инфекционного характера, особенно часто наблюдающимися в группе больных СД. В настоящее время хирургические вмешательства проводятся лишь очень небольшому числу больных с тяжелыми формами ЭД.

Интракавернозные инъекции ПГЕ₁, применяемые при ЭД, характеризуются инвазивностью [39], а его трансуретральное введение нередко приводит к болям [40]. Вакуум-констрикторная терапия — относительно неинвазивная методика лечения ЭД, но так же, как интракавернозные инъекции и интрауретральное введение ПГЕ1, она характеризуется ненатуральностью эрекций.

Помимо ингибиторов ФДЭ-5, в терапии ЭД продолжают использоваться несколько групп других пероральных лекарственных средств. Однако такие препараты, как йохимбин, фентоламин, тразодон, бромокриптин, имеют ограниченное применение в связи с недоказанной по сравнению с плацебо эффективностью [41], а действующий центрально апоморфин оказывает сравнительно небольшой эффект [42] и, кроме того, не одобрен для применения в России.

Таким образом, препаратами первой линии для лечения ЭД в настоящее время являются ингибиторы ФДЭ-5.

Для клинического применения одобрены следующие представители этой группы: силденафила цитрат (Виагра, Pfizer), тадалафил (Сиалис, Eli Lilly) и варденафила гидрохлорид (Левитра, Bayer). Механизм действия всех этих препаратов связан с конкурентным и обратимым угнетением активности ФДЭ-5 — изоформы фосфодиэстеразы, доминирующей в кавернозной ткани [44]. Внутриклеточная концентрация цГМФ (основная молекула, определяющая тонус гладкомышечных клеток кавернозной ткани и пенильных сосудов) зависит от соотношения ее синтеза, опосредованного гуанилатциклазой, и распадом в результате действия ФДЭ-5. Угнетение активности последней ведет к значительному повышению содержания цГМФ в гладкомышечных клетках, что облегчает их релаксацию и способствует возникновению эрекции [45].

Фармакокинетические особенности различных ингибиторов ФДЭ-5 имеют важное клиническое значение. Распределение ингибиторов ФДЭ-5 в организме может быть оценено на основании нескольких параметров, представленных в таблице 1.

Все три препарата имеют близкие значения t_max, находящиеся в пределах 0,25-1,5 часа. Всасывание Виагры замедляется в случаях приема после употребления жирной пищи и алкоголя. Напротив, всасывание Сиалиса и Левитры не зависит от приема пищи и алкоголя.

Значение C_max Левитры значительно ниже, чем у двух других ингибиторов ФДЭ-5. Это можно объяснить меньшими рекомендуемыми дозами препарата и его большей биохимической активностью, о чем речь пойдет далее.

Эффективность Виагры в лечении больных ЭД, страдающих СД, при обобщении данных 11 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований составила 59 % среди больных СД 1 типа и 63 % среди больных СД 2 типа [46]. При этом отмечено снижение эффективности препарата при повышении числа и тяжести осложнений СД, в первую очередь нейропатии, ретинопатии и различных форм ангиопатий [46].

Последнее многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование эффективности Сиалиса у больных ЭД, страдающих СД, включало 216 пациентов [47]. Улучшение эрекций отметили 56 и 64 % пациентов, принимавших препарат в дозах 10 и 20 мг соответственно, причем наблюдалась тенденция к снижению эффективности препарата у больных с большей выраженностью метаболических нарушений.

Эффективность Левитры в лечении ЭД у больных СД оценивали в многоцентровом, плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании, включавшем 452 пациента с СД 1 и 2 типа [48]. Средний возраст больных составлял 57 лет. Большинство пациентов (88 %) страдали СД 2 типа при недостаточном контроле уровня гликемии. Средняя продолжительность ЭД с момента установления диагноза составляла 3,5 года, у большинства больных (55 %) была отмечена тяжелая степень ЭД.

Пациенты были рандомизированы в три группы: плацебо и Левитры в дозах 10 и 20 мг. Препарат или плацебо принимался по мере необходимости в течение 12 недель. После фазы активного лечения пациенты имели возможность принять участие в открытой фазе исследования и получали 10 или 20 мг Левитры еще в течение 12 недель. Эффективность препарата оценивалась на основании данных Международного индекса эректильной функции (МИЭФ), частоты пенетрации и успешных половых актов, а также глобальной оценки эффективности лечения (GAQ) относительно улучшения эрекций за последние 4 недели.

При оценке результатов лечения через 12 недель дозозависимое улучшение эрекции было отмечено у 52 и 72 % мужчин, получавших 10 и 20 мг Левитры соответственно, тогда как в группе плацебо улучшение эрекции наблюдалось только у 13 % больных. Улучшение показателей эректильной функции МИЭФ при приеме 10 и 20 мг Левитры составило 17,1 и 19,0 % соответственно против 12,6 % в группе плацебо. Обе дозы Левитры статистически достоверно по сравнению с плацебо повышали не только частоту успешных пенетраций, но и успешных половых актов.

В отличие от Сиалиса и Виагры на эффективность Левитры не влияли степень тяжести ЭД, тип сахарного диабета и уровень гликозилированного гемоглобина. Улучшение эрекции развивалось в ранние сроки и продолжалось длительное время. Достигнутый эффект не снижался на протяжении 6 месяцев лечения [48].

Больные СД с ЭД — одна из самых сложных для лечения групп, что обусловлено комплексным характером патогенеза эректильных нарушений [27, 28]. В то время как в общей популяции эффективность всех трех препаратов из группы ингибиторов ФДЭ-5 примерно одинакова [46, 49, 50], при лечении больных тяжелой ЭД, к которой относят и ЭД при СД, прослеживается четкая тенденция более высокой эффективности Левитры по сравнению с Виагрой и Сиалисом. Указанное различие может быть обусловлено фармакодинамическими характеристиками этих препаратов (см. рис.).

Очевидно, что при прочих равных условиях, чем выше активность ингибирования ФДЭ-5, тем меньшая доза препарата необходима для обеспечения эффекта [51]. Выраженность действия может быть количественно оценена in vitro при определении концентрации препарата, которая угнетает активность ФДЭ-5 на 50 %. Этот показатель обозначается как IC₅₀ и отражает степень сродства фермента к молекуле лекарственного средства. По данным различных исследований, существующие ингибиторы ФДЭ-5 по силе действия in vitro могут быть представлены в следующей последовательности: варденафил (Левитра) > тадалафил (Сиалис) > силденафил (Виагра) [51, 52] (табл. 2).

Таким образом, Левитра является наиболее мощным ингибитором ФДЭ-5, что объясняет его более высокую эффективность у больных с тяжелыми формами ЭД у больных СД.

Головная боль и приливы, которые являются наиболее ожидаемыми побочными эффектами при приеме всех ингибиторов ФДЭ-5, были отмечены и при приеме Левитры [48]. Однако они, как правило, были слабовыраженными и имели преходящий характер. Частота побочных эффектов, заставивших пациентов прекратить лечение, составила 2 % в группе плацебо, 3 и 4 % соответственно в группах больных, получавших Левитру в дозах 10 и 20 мг. В отличие от Виагры и Сиалиса при приеме Левитры не было отмечено нарушений цветового зрения и болей в спине. Не было зарегистрировано влияния этого препарата на сердечный индекс, сердечный выброс и системное артериальное давление [50].

Ключевым фактором, определяющим профиль побочных эффектов при применении ингибиторов ФДЭ-5, является их селективность в отношении этого изофермента. В случае ингибиторов ФДЭ-5 селективность обычно оценивается как соотношение сил воздействия на этот изофермент (IC₅₀) и других форм ФДЭ.

Относительная селективность различных ингибиторов ФДЭ-5 по отношению к различным изоформам фосфодиэстеразы представлена в таблице 3.

Как следует из табл. 3, Левитра в меньшей степени, чем Виагра, влияет на ФДЭ-6 — изофермент, содержащийся в сетчатке глаза, при блокировании которого возникают нарушения цветоощущения. Кроме того, этот препарат слабее, чем Виагра и Сиалис, взаимодействовал с ФДЭ-11 — изоферментом, содержащимся в поперечно-полосатых мышцах, яичках и легких. Таким образом, Левитра высокоселективна в отношении ФДЭ-5 и поэтому более безопасна: препарат не угнетает сперматогенез и не вызывает нарушения цветоощущения.

Таким образом, распространенность ЭД среди больных СД существенно превышает таковую в общей популяции, при этом тяжесть диабета коррелирует с частотой ЭД. Характерно, что ЭД может являться ранним проявлением СД, что объясняет необходимость определять уровни глюкозы крови и/или концентрации гликированного гемоглобина у всех больных с нарушениями эрекции. Ингибиторы ФДЭ-5, рассматриваемые в настоящее время в качестве препаратов выбора в лечении ЭД, различаются по фармакологическим характеристикам, причем Левитра является наиболее мощным и селективным ингибитором ФДЭ-5, что проявляется более высокой эффективностью при терапии эректильных нарушений у больных СД и низкой частотой побочных эффектов.

ЛИТЕРАТУРА

1. McKinlay JB. The worldwide prevalence and epidemiology of erectile dysfunction. Int J Impot Res 2000;12:6.
2. Bortolotti A, Parazzini F, Colli E, Landoni M. The epidemiology of erectile dysfunction and its risk factors. Int J Androl 1997;20:323.
3. Nicolosi A, Glasser DB, Brock G, et al. Diabetes and sexual function in older adults: results of an international survey. Br J Diabetes Vasc Dis 2002;2:336-39.
4. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994;151:54-61.
5. Chew KK, Earle CM, Stuckey BGA, et al. Erectile dysfunction in general medicine practice: prevalence and clinical correlates. Int J Impot Res 2000;12:41-45
6. Fedele D, Coscelli C, Santeusanio F, et al. Erectile dysfunction in diabetic subjects in Italy. Gruppo Italiano Studio Defecit Erettile nei Diabetici. Diabetes Care 1998;21:1973.
7. Siu SC, Lo SK, Wong KW, et al. Prevalence of and risk factors for erectile dysfunction in Hong Kong diabetic patients. Diabet Med 2001;18:732-38.
8. Metro MJ, Broderic GA. Diabetes and vascular impotence: does insulin dependence increase the relative severity? Int J Impot Res 1999;11:87-89.
9. Lehman TP, Jacobs JA. Etiology of diabetic impotence. J Urol 1983;129:291-94.
10. Klein R, Klein BE, Lee KE, et al. Prevalence of self-reported erectile dysfunction in people with long-term IDDM. Diabetes Care 1996;19:135-41.
11. Buvat J, Lemaire A, Buvat-Herbaut M, et al. Hyperprolactinemia and sexual function in men. Horm Res 1985;22:196-203.
12. El-Sakka AI, Tayeb KA. Erectile dysfunction risk factors in noninsulin dependent diabetic Saudi patients. J Urol 2003;169:1043-47.
13. De Berardis G, Pellegrini F, Franciosi M, et al. Identifying patients with type 2 diabetes with a higher likelihood of erectile dysfunction: the role of the interaction between clinical and psychological factors. J Urol 2003;169:1422-28.
14. McCulloch DK, Young RJ, Prescott RJ, et al. The natural history of impotence in diabetic men. Diabetologia 1984;26:437-40.
15. Deutsch S, Sherman L. Previously unrecognized diabetes mellitus in sexually impotent men. JAMA 1980;244:2430-32.
16. Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB. Prevalence of undiagnosed diabetes mellitus in male erectile dysfunction Br J Urol 2001;88:68.
17. Iribarren IM, Saenz de Tejada I. Vascular physiology of penile erection. In Carson CC, Kirby RS, Goldstein I eds. Textbook of erectile dysfunction. Oxford: Isis Medical Media 1999:51-57.
18. Giuliano F, Rampin O. Central control of erection and its pharmacological modification. Curr Opin Urol 2000;10:629-33.
19. Andersson KE, Wagner G. Physiology of penile erection. Physiol Rev 1995;75:191-236.
20. Burnett AL. Role of nitric oxide in the physiology of erection. Biol Reprod 1995 52:485-89.
21. Palmer LS, Valcic M, Melman A, et al. Characterisation of cyclic AMP accumulation in cultured human corpus cavernosum smooth muscle cells. J Urol 1994;152:1308-14.
22. NIH consensus conference: impotence. NIH consensus development panel on impotence. JAMA 1993;270:83.
23. Dunsmuir WD, Holmes SA. The etiology and management of erectile, ejaculatory, and fertility problems in men with diabetes mellitus. Diabet Med 1996;13:700.
24. Ruzbarsky V, Michal V. Morphologic changes in the arterial bed of the penis with aging: relationship to the pathogenesis of impotence. Invest Urol 1977;15:194-99.
25. Faerman I, Glocer L, Fox D, et al. Impotence and diabetes: histological studies of the autonomic nervous fibers of the corpora cavernosa in impotent diabetic males. Diabetes 1974;23:971-76.
26. Lincoln J, Crowe R, Blacklay PF, et al. Changes in VIPergic, cholinergic and adrenergic innervation of human penile tissue in diabetic and non-diabetic impotent males. J Urol 1987;137:1053-59.
27. Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi KM, et al. Impaired neurogenic and endothelium-mediated relaxation of penile smooth muscle from diabetic men with impotence. N Eng J Med 1989;320:1025-30.
28. Azadzoi KM, Saenz de Tejada I. Diabetes mellitus impairs neurogenic and endothelium-mediated relaxation of rabbit corpus cavernosum smooth muscle. J Urol 1992;148:1587-91.
29. Pickard RS, Powell PH, Zar MA. Nitric oxyide and cyclic GMP formation following relaxant nerve stimulation in isolated human corpus cavernosum. Br J Urol 1995;75:516-22.
30. Kiff RJ, Gardiner SM, Compton AM, Bennet T. The effects of endothelin-1 and N-nitro-L-arginin methyl ester on regional haemodynamics in conscious rats with streptozotocin induced diabetes mellitus. Br J Pharmacol 1991;103:1321-26.
31. Sullivan ME, Keoghane SR, Miller MAW. Vascular risk factors and erectile dysfunction. Br J Urol 2001;87:838-45.
32. Maher E, Bachoo M, Elabbady AA, et al. Vasoactive intestinal polypeptide and impotence in experimental diabetes mellitus. Br J Urol 1996;77:271-78.
33. Anderson RJ, Freedland KE, Clouse RE, Lustman PJ. The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2001;24:1069.
34. Smith PJ, Talbert RL. Sexual dysfunction with antihypertensive and antipsychotic agents. Clin Pharm 1986;5:373-84.
35. Jardin A, Wagner G, Khoury S. Recommendations of the 1st international consultation on erectile dysfunction. Plymouth: Health Publication; 2000.
36. Hatzichristou D, Hatzimouratidis K, Bekas M, et al. Diagnostic steps in the evaluation of patients with erectile dysfunction. J Urol 2002;168:615-20.
37. Мазо Е.Б., Дмитриев Д.Г., Гамидов С.И., Толстова С.С. Электромиография полового члена в диагностике эректильной дисфункции после радикальных операций на органах малого таза // Урология и нефрология. 1998. № 2. С. 40-43.
38. Lue TF. Erectile dysfunction. N Engl J Med 2000;324:1801-13.
39. Linet O, Ogrine F. Efficacy and of intracavernosal alprostadil in men with erectile dysfunctions. N Engl J Med 1996;334:873-77.
40. Padma-Nathan H, Hellstrom W, Kaiser F. Treatment of men with erectile dysfunction with transurethral alprostadil. N Engl J Med 1997;336:1-7.
41. Мазо Е.Б., Дмитриев Д.Г., Гамидов С.И., Овчинников Р.И. Фармакотерапия эректильной дисфункции. // РМЖ. 2001. 9. С. 1077-78.
42. Buvat J, Montorsi F. Safety and tolerability of apomorphine SL in patients with erectile dysfunction. Br J Urol 2001;88(suppl 3):30-35.
43. Montorsi F, Salonia A, Deho F, et al. Pharmacological management of erectile dysfunction. Br J Urol 2003;91:446-54.
44. Francis SH, Corbin JD. Molecular mechanisms and pharmacokinetics of phosphodiesterase-5 antagonists. Cur Urol Rep 2003;4:457-65.
45. Corbin JD, Francis SH, Webb DJ. Phosphodiesterase type 5 as a pharmacologic target in erectile dysfunction. Urology 2002;60:4-11.
46. Carson CC, Burnett AL, Levine LA, Nehra A. The efficacy of sildenafil citrate (Viagra) in patients with erectile dysfunction. Urology 2002;60:12-27.
47. Saenz de Tejada I, Anglin G, Knight JR, Emmick JT. Effects of tadalafil on erectile dysfunction in men with diabetes. Diabetes Care 2002;25:2159-64.
48. Goldstein I, Young JM, Fisher I, et al. Vardenafil, a new phosphodiesterase type 5 inhibitor, in the treatment of erectile dysfunction in men with diabetes: a multicenter, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose study. Diabetes Care 2003;26:777-83.
49. Brock GB, McMahon CG, Chen KK, et al. Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analysis. J Urol 2002;168:1332-36.
50. Hellstrom W, Gittelman M, Karlin G, et al. Sustained efficacy and tolerability of vardenafil (Levitra®), a highly potent, selective phosphodiesterase-5 inhibitor, in men with erectile dysfunction: results of a randomised, double-blind, 26-week placebo-controlled pivotal trial. Urology 2003;26:777-83.
51. Corbin JD, Francis SH. Pharmacology of phosphodiesterase-5 inhibitors. Int J Clin Pract 2002;56:453-59.

Rotella DP. Phosphodiesterase 5 inhibitors: current status and potential applications. Nat Rev Drug Discov 2002;1:674-82.