Итальянские эндокринологи-андрологи и урологи представили картину современных знаний о гуморальных механизмах, обуславливающих возникновение и эволюцию доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).
Андрогены играют ключевую роль в дифференциации и росте предстательной железы во внутриутробном периоде и во время полового созревания, тогда как у взрослых здоровых мужчин они оказывают на ткань простаты т.н. пермиссивное действие (т.е. обуславливают действие других гуморальных факторов). Роль андрогенов в патогенезе ДГПЖ в настоящее время не вполне понятна. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы (И5АР) – фермента, который подавляет превращение тестостерона в его активный метаболит дигидротестостерон (ДГТ), эффективно уменьшают размер гиперплазированной простаты. Сам этот факт свидетельствует о том, что взаимодействие между андрогенами и андрогенными рецепторами (АР) имеет первостепенное значение в развитии ДГПЖ (теория эмбрионального пробуждения). С другой стороны, частота ДГПЖ критически растет с возрастом, – в сущности, параллельно снижению продукции тестостерона половыми железами.
Действие ДГТ как андрогена в 4-5 сильнее, чем у его предшественника. 5-альфа-редуктаза, представленная в основном в стромальных клетках простаты (а еще в яичках, волосяных фолликулах, надпочечниках), превращает двойную связь между 4-м и 5-м атомами углерода в молекуле тестостерона в одинарную, т.е. делает ненасыщенную связь насыщенной, что сопровождается присоединением к молекуле гормона двух атомов водорода (отсюда приставка «дигидро-»). Это существенно усиливает сродство ДГТ к АР. Действие ДГТ уже во внутриутробном периоде определяет формирование мужских наружных половых органов. Во время полового созревания ДГТ способствует развитию вторичных половых признаков, в т.ч. огрубения голоса, волосяного покрова по мужскому типу, функционирования сальных желез, а также нарастанию мышечной массы, формированию полового поведения. Дефицит ДГТ, в частности, приводит к гинекомастии.
Около 90% андрогенов, присутствующих в ткани предстательной железы, – это ДГТ, в основном образующийся из тестостерона тестикулярного происхождения. ДГТ действует аутокринно (т.е. в месте образования) на стромальные клетки и паракринно – на близлежащие эпителиальные клетки простаты. После связывания ДГТ с АР последний перемещается в ядро клетки, связывается с андроген-чувствительными участками таргетных генов, что запускает их транскрипцию и синтез определенных белков. Инактивация ключевых андроген-зависимых генов и андрогенная депривация приводят к активации генов, участвующих в процессе апоптоза (запрограммированной смерти клетки). Кроме описанного прямого действия, ДГТ также регулирует экспрессию и/или активность нескольких ростовых факторов и их рецепторов, в т.ч. эпидермального фактора роста (ЭФР), инсулиноподобного фактора роста первого типа (ИФР-I), белков, относящихся к семейству факторов роста фибробластов (ФРФ).
Как уже упоминалось, роль андрогенов в патогенезе ДГПЖ – тема противоречивая. Между уровнем тестостерона в сыворотке крови и размерами простаты корреляции нет. Более того, заместительная терапия тестостероном у пациентов с гипогонадизмом не увеличивает риска ДГПЖ/СНМП, а в некоторых случаях приводит к улучшению со стороны СНМП. Эти наблюдения подкрепляют гипотезу о том, что андрогены не прямо участвуют в патогенезе ДГПЖ. С другой стороны, введение тестостерона молодым кастрированным собакам вызывает у них развитие ДГПЖ. У мужчин, подвергнутым лечебной хирургической кастрации до полового созревания, ДГПЖ не развивается никогда, так же как и у пациентов с первичным центральным гипогонадизмом.
В качестве объяснения описанных фактов предложена следующая модель: для развития ДГПЖ имеет значение не системный уровень тестостостерона, но внутрипростатическая концентрация ДГТ. Ведь концентрация как ДГТ, так и АР в ткани простаты не изменяются с возрастом. Более того, у мужчин с нормальной функцией половых желез или легкой формой гипогонадизма простата относительно нечувствительна к колебаниям сывороточного уровня тестостерона, поскольку даже относительно невысокая тканевая концентрация андрогенов насыщает АР в клетках предстательной железы. Другими словами, АР могут быть полностью активированы даже при сниженном уровне системного тестостерона. «Теория насыщения» получила дополнительное подтверждение в исследовании Rastrelli et al.1, показавших, что снижение сывороточной концентрации простатспецифического антигена (ПСА) может использоваться как признак гипогонадизма и связанных с ним видов патологии (задержки полового созревания, сниженного размера тестикул, метаболического синдрома, диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний).
Ростовые факторы играют важную роль во взаимодействии между стромальными и эпителиальными клетками. Секретируются они в основном стромой и поддерживают клеточный гомеостаз простаты – как аутокринным, так и паракринным образом. Многочисленные исследования свидетельствуют о взаимозависимости между различными ростовыми факторами – ИФР, ФРФ, трансформирующим фактором роста бета-1(ТФРβ-1) и внутрипростатической гормональной средой. Изменения в этих связях могут смещать баланс между клеточной пролиферацией и апоптозом, что может способствовать развитию ДГПЖ.
ИФР – это целая семья ростовых факторов, вовлеченных в патогенез ДГПЖ, причем значение имеют не только сами факторы, но и их рецепторы, и связанные с факторами белки (БСИФР), которые модулируют их активность. Известны следующие факты: экспрессия ИФР-II и рецептора к ИФР-I повышена в стромальной ткани простаты при ДГПЖ. За этими изменениями следуют снижение БСИФР-2 и повышение БСИФР-3 и БСИФР-5. По-видимому, активация АР ведет к повышению экспрессии ИФР-I, который, в свою очередь, стимулирует гиперпластические процессы.2,3
ФРФ также представляет собой группу белков. Показано митогенное воздействие ФРФ-1, 2 и 7 на простатическую строму и эпителий. ФРФ-2 и ФРФ-7 гиперэкспрессированы при ДГПЖ. По-видимому, ФРФ-7 индуцируется интерлейкином-1α, который вырабатывают эпителиоциты простаты.4
ТФРβ-1, в основном присутствующий в эпителиоцитах простаты, индуцирует дифференциацию фибробластов в миофибробласты и считается основным «инициатором» реорганизации патогенных стромальных клеток простаты. Тканевая концентрация ТФРβ-1 при ДГПЖ выше, чем в нормальной простате. Воздействие этого цитокина опосредовано рядом компонентов системы ИФР-I, в особенности БСИФР-3, который существенно повышен при ДГПЖ.5
Эстрогены оказывают воздействие на клетки-мишени через эстрогенные рецепторы α- и β-типа (ЭР-α, ЭР-β). Они, как и АР, являются транскрипционными факторами, активация которых в итоге запускает синтез определенных белков. Введение эстрогенов лабораторным собакам приводит к развитию у них ДГПЖ и СНМП.6 У мужчин на фоне возрастного падения уровня андрогенов уровень основного эстрогена – 17β-эстрадиола (E2) не изменяется, отчего возрастает соотношение E2 и тестостерона. Именно оно, по-видимому, играет роль в гиперплазии предстательной железы.7 По некоторым данным, концентрация E2 в стромальной ткани простаты с возрастом растет, что связано с усилением экспрессии ароматазы – фермента, который превращает андрогены в эстрогены.8 Распределение ролей между ЭР-α и ЭР-β в ДГПЖ пока до конца не понятно, но, судя по всему, гиперплазия и воспаление опосредуются активацией ЭР-α, который располагается преимущественно в стромальных клетках и играет ключевую роль в трансформации эпителиоцитов в мезенхимальные клетки, индуцирует продукцию ростовых факторов и вызывает пролиферацию эпителиоцитов. Наоборот, ЭР-β представлен в эпителии, имеет антипролиферативную активность и инициирует апоптоз через андроген-зависимый механизм.9-12
Данные о роли пролактина при ДГПЖ весьма противоречивы. Этот гормон прежде всего известен своим действием на женскую молочную железу, хотя он определяется и у мужчин, а пролактиновые рецепторы (ПР) экспрессированы в ткани простаты. На трансгенных лабораторных мышах, а также в экспериментах in vitro показано, что пролактин способен прямо стимулировать пролиферацию и ингибировать апоптоз клеток предстательной железы с типичными чертами ДГПЖ – гиперплазией стромы с фокальной дисплазией, причем эти процессы не зависят от андрогенов.13 Возможно также, что пролактин вызывает в простате воспаление, опосредованное эстрогенами. С другой стороны, в исследовании у 20 мужчин с гиперпролактинемией вследствие пролактиномы было установлено, что избыток пролактина уменьшает размеры простаты – по-видимому, через снижение уровня тестостерона и ДГТ.14
Развитие ДГПЖ тесно связано с воспалительным микроокружением. Важный компонент этого заболевания – активация, мобилизация и пролиферация иммунокомпетентных клеток. Простатическая строма при ДГПЖ способна продуцировать различные хемокины, привлекающие моноциты (будущие макрофаги), В- и Т-лимфоциты. В свою очередь, лимфоциты и макрофаги продуцируют интерферон-γ, интерлейкин-2 и интерлейкин-17, стимулирующие выработку хемокинов клетками стромы, в т.ч. интерлейкина-6 и интерлейкина-8 – основных стимуляторов пролиферации в гиперплазированной ткани. До сих пор непонятно, гиперплазия простаты вызывает воспаление или наоборот, развитие ДГПЖ обусловлено предсуществующим воспалительным состоянием. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с хроническим простатитом повышен риск возникновения ДГПЖ/СНМП. С другой стороны, гормональный или метаболический дисбаланс «мостит дорогу» воспалению. По данным Vignozzi et al.15, условием воспалительной предрасположенности простатической ткани является снижение сывороточного тестостерона, из чего вытекает, что введение тестостерона пациентам с гипогонадизмом может препятствовать развитию воспаления в простате и связанной с ним ДГПЖ.
Метаболический синдром – фактор риска развития ДГПЖ. За этим фактом стоят различные патогенетические процессы, в частности, инсулинорезистентность, гормональные сдвиги, атеросклероз сосудов малого таза и местное воспаление. Гиперинсулинизм вызывает стимуляцию рецепторов к ИФР-I, повышение уровня самого ИФР-I и снижение доли связанного с рецепторами ИФР-I, повышение концентрации кальция в цитоплазме мышечных и нервных клеток, которое приводит к повышению тонуса гладкомышечной ткани. С точки зрения гормонального статуса, важнее всего сдвиг соотношения эстрогенов и андрогенов в периферической циркуляции. Атеросклероз вызывает ишемию тканей простаты и мочевого пузыря, результатом чего является в том числе повышенная выработка воспалительных цитокинов.16-21
Наконец, ряд исследований свидетельствует о связи между метаболизмом витамина D и риском ДГПЖ. Показано, что на фоне гиповитаминоза D повышена заболеваемость ДГПЖ.22 Рецепторы к витамину D обнаружены в ткани уретры и мочевого пузыря, при этом агонисты этих рецепторов оказывают противовоспалительное действие на простатический сегмент уретры. Эти факты могут объясняться тем, что витамин D модулирует ряд процессов, вовлеченных в патогенез ДГПЖ, в т.ч. продукцию простагландина Е2 и экспрессию циклооксигеназы-2 в строме простаты. Также известно, что витамин D оказывает действие, обратное действию таких важных для ДГПЖ агентов, как тестостерон, ДГТ, ИФР-I, интерлейкин-8.23-26
В заключение следует отметить, что патогенез ДГПЖ представляет собой сложнейшую сеть взаимосвязей между большим количеством гуморальных факторов как системного характера, так и непосредственно в ткани простаты. Дальнейшее изучение «тонкой роли» каждого фактора позволит найти точки приложения для инновационных методов профилактики и лечения этого столь распространенного заболевания.
Источник: La Vignera S et al. Endocrine control of benign prostatic hyperplasia. Andrology. 2016 Apr 18.
Литература
1. Rastrelli G et al. (2013) Serum PSA as a predictor of testosterone deficiency. J Sex Med 10, 2518–2528. 2. Monti S et al. (2001) Regional variations of insulin-like growth factor I (IGF-I), IGF-II, and receptor type I in benign prostatic hyperplasia tissue and their correlation with intraprostatic androgens. J Clin Endocrinol Metab 86, 1700–1706.
3. Lai KP et al. (2012) Suppressed prostate epithelial development with impaired branching morphogenesis in mice lacking stromal fibromuscular androgen receptor. Mol Endocrinol 26, 52–66.
4. Giri D & Ittmann M. (2000) Interleukin-1alpha is a paracrine inducer of FGF7, a key epithelial growth factor in benign prostatic hyperplasia. Am J Pathol 157, 249–255.
5. Sampson N et al. (2013) Stromal insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP3) is elevated in the diseased human prostate and promotes ex vivo fibroblast -to-myofibroblast differentiation. Endocrinology 154, 2586–2599.
6. Coffey DS & Walsh PC. (1990) Clinical and experimental studies of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am 17, 461–475.
7. Roberts RO et al. (2004) Serum sex hormones and measures of benign prostatic hyperplasia. Prostate 61, 124–131.
8. Ho CK et al. (2008) Oestrogen and benign prostatic hyperplasia: effects on stromal cell proliferation and local formation from androgen. J Endocrinol 197, 483–491.
9. Nicholson TM & Ricke WA. (2011) Androgens and estrogens in benign prostatic hyperplasia: past, present and future. Differentiation 82, 184–199.
10. Shao R et al. (2014) Epithelial-to-mesenchymal transition and estrogen receptor alpha mediated epithelial dedifferentiation mark the development of benign prostatic hyperplasia. Prostate 74, 970–982.
11. Macoska JA. (2011) Chemokines and BPH/LUTS. Differentiation 82, 253–260.
12. McPherson SJ et al. (2010) Estrogen receptor-beta activated apoptosis in benign hyperplasia and cancer of the prostate is androgen independent and TNFalpha mediated. Proc Natl Acad Sci USA 107, 3123–3128.
13. Lai KP et al. (2013) Targeting stromal androgen receptor suppresses prolactin-driven benign prostatic hyperplasia (BPH). Mol Endocrinol 27, 1617–1631.
14. Colao A et al. (2004) Prolactin and prostate hypertrophy: a pilot observational, prospective, case-control study in men with prolactinoma. J Clin Endocrinol Metab 89, 2770–2775.
15. Vignozzi L et al. (2012) Testosterone protects from metabolic syndrome-associated prostate inflammation: an experimental study in rabbit. J Endocrinol 212, 71–84.
16. Rohrmann S et al. (2005) Association between markers of the metabolic syndrome and lower urinary tract symptoms in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Int J Obes (Lond) 29, 310–316.
17. De Nunzio C et al. (2012) The correlation between metabolic syndrome and prostatic diseases. Eur Urol 61, 560–570.
18. Wang S et al. (2012) Body mass index and risk of BPH: a meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis 15, 265–272.
19. Lotti F et al. (2013) Metabolic syndrome and prostate abnormalities in male subjects of infertile couples. Asian J Androl 16, 295–304.
20. Corona G et al. (2011) Androgen regulation of prostate cancer: where are we now? J Endocrinol Invest 34, 232–243.
21. Vignozzi L et al. (2014) Benign prostatic hyperplasia: a new metabolic disease? J Endocrinol Invest 37, 313–322.
22. Haghsheno MA et al. (2013) Low 25-OH vitamin D is associated with benign prostatic hyperplasia. J Urol 190, 608–614.
23. Adorini L et al. (2010) Vitamin D receptor agonists target static, dynamic, and inflammatory components of benign prostatic hyperplasia. Ann N Y Acad Sci 1193, 146–152.
24. Manchanda PK et al. (2012) Vitamin D receptor as a therapeutic target for benign prostatic hyperplasia. Indian J Urol 28, 377–381.
25. Comeglio P et al. (2010) Human prostatic urethra expresses vitamin D receptor and responds to vitamin D receptor ligation. J Endocrinol Invest 33, 730–738.
26. Espinosa G et al. (2013) Vitamin D and benign prostatic hyperplasia – a review. Can J Urol 20, 6820–6825.
