Каждый раз, когда врачи назначают гормональную терапию пациентам с распространенным раком предстательной железы, они колеблются перед жестким выбором. Какой риск повысить: получить у пациента сердечно-сосудистые осложнения или опухолево-специфичной смерти? Проблеме уже более полувека. Как найти нужный баланс и подобрать препарат для андрогенной депривационной терапии, рассказывает профессор Бертран Томбаль.
Когда рак предстательной железы прогрессирует, то приходится прибегать к кастрации, основная цель которой – снизить уровень тестостерона. Сначала кастрация выполнялась хирургическим путем. «Четверо мужчин из двадцати одного, впервые получивших лечение орхидэктомией (1941 год), прожили более двенадцати лет, – писал в Нобелевской лекции Чарльз Хаггинс, получивший премию «за открытия, касающиеся гормонального лечения рака предстательной железы». – После орхидэктомии простата сжимается; здоровые клетки простаты при отсутствии тестостерона не погибают, хотя и значительно уменьшаются в размерах. Гормонзависимые клетки опухоли, напротив, в условиях отсутствия тетостерона погибают».
Химическая кастрация эстрогенами (диэтилстильбэстрол, ДЭС) широко использовалась до середины шестидесятых годов прошлого века, когда эстрогеновую терапию сравнили с другими методами лечения, в том числе с орхидэктомией. Оказалось, что использование эстрогенов снижает опухолево-специфичную смертность, но негативно сказывается на общей продолжительности жизни за счет риска сердечнососудистых осложнений. Такие данные опубликованыв 1967 годуисследователями The Veterans Administration Co-operative Urological Research Group (VACURG).
В исследованиях VACURG показано, что при пероральном приеме ДЭС в дозировке 5 мг/сут наблюдаются осложнения со стороны сердечнососудистой системы. Кроме того, выявлена высокая частота смертности от эффекта вследствие формирования метаболитов после первого прохождения препаратов через печень. Ученые и клиницисты пытались найти менее токсичные и эффективные дозировки для применения ДЭС, а также изменить стратегию их применения (парентеральное введение, использование кардио-вазопротекторных препаратов). Тем не менее, сложности со значительными побочными эффектами со стороны сердечнососудистой системы все равно остаются. Поэтому, уверены эксперты EAU, необходимо получить больше данных, прежде чем эстрогены будут применяться в клинической практике как препараты первой линии для гормональной терапии РПЖ.
Кастрация через мозг
В 1971 году группа Эндрю Шалли (AndrewShally) выделила из гипоталамуса свиней декапептид – рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (РФ-ЛГ). Он стимулирует секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в передней доле гипофиза. Два последних активируют продукцию тестостерона яичками. В клетках предстательной железы тестостерон под действием 5-альфа-редуктазы превращается в дигидротестостерон (ДГТ), который связывается с ядерными андрогенными рецепторами и стимулирует рост клеток аденокарциномы. Уровень циркулирующего тестостерона регулируется по механизму отрицательной обратной связи.
Эндрю Шалли понял, что если заблокировать синтез лютеинизирующего гормона пациентам с распространенным РПЖ, то можно добиться регресса метастазов. За что стал лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине 1977 года.
Осознав роль РФ-ЛГ, ученые быстро придумали, как можно было бы применить его агонисты и антагонисты как в сельском хозяйстве, так и в медицине. Одним и прикладных применений должна была стать андрогенная блокада. Еще в 1971 году Шалли хотел синтезировать молекулу, которая бы связалась с рецептором и блокировала бы его — то есть, антагонист. Но попытки оказались безуспешными. Поэтому в лаборатории закипела работа по созданию биодоступного долгоживущего аналога РФ-ЛГ. В период с 1972 по 1979 год группа Шалли синтезировала более 300 аналогов РФ-ЛГ, среди которых оказались и широко известные сейчас гозерелин и леупролид.
Применение аналогов РФ-ЛГ стало стандартом лечения РПЖ. Правда, основным лимитирующим фактором в использовании агонистов оставался «эффект вспышки» — временное и значительное повышение уровня тестостерона, особенно негативно сказывающееся на здоровье пациентов с большой массой метастазов. Тем не менее, общий лечебный эффект достаточно позитивный, поэтому на «тестостероновую вспышку» в большинстве случаев можно закрыть глаза.
Сердце побоку
Казалось, что сердце теперь в безопасности. Но в 2006 году выяснилось, что при использовании аналогов РФ-ЛГ увеличивается частота сердечнососудистых заболеваний и летальных осложнений. Предположительно, эти эффекты опосредованы изменениями уровня липопротеинов и пролонгацией QT-интервала.
В 2010 году, проанализировав результаты восьми исследований, Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) попросило производителей агонистов РФ-ЛГ внести в инструкцию предупреждение о повышении риска развития диабета и сердечнососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть). Появление информации FDA не было для онкоурологов открытием. К тому моменту кардиологи уже доказали, что снижение уровня тестостерона – это фактор риска развития кардиологических осложнений. И как минимум последние пять лет мы наблюдаем увеличение распространенности ССЗ уже в первые шесть месяцев использования агонистов РФ-ЛГ. Изначально мы думали, что увеличение частоты кардиологических осложнений связано с метаболическим синдромом, увеличением индекса массы тела и объема жировой ткани. Но эти изменения оказались не столь скоротечными, как появление ССЗ. Это означает, что развитие сердечнососудистых осложнений связано с каким-то иным механизмом.
Антагонисты против агонистов
Недавно мы выяснили, что использование антагонистов вместо агонистов снижает риск развития ССЗ. Такой вывод, представленный на прошедшем в Милане конгрессе EAU, основан на результатах ретроспективного анализа совокупных данных шести проспективных сравнительных исследований, в которых 2328 мужчинам путем рандомизации было назначено лечение антагонистом РФ-ЛГ (дегареликс, n=1491) или агонистом РФ-ЛГ (гозерелин, n=458; леупролид, n=379).
Обе лечебные группы были сходными по исходным характеристикам и наличию в анамнезе сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Параметры, связанные с ССЗ (например, прием статинов, повышенное артериальное давление, диабет, уровень холестерина выше 6,2 ммоль/л), также были очень близкими. Анализ сердечнососудистых осложнений включал в себя смертность от любых причин или наличие сердечнососудистых осложнений (угрожающих жизни или требующих госпитализации состояний). Осложнения определяли как артериальные/эмболические/тромботические; геморрагические/ишемические цереброваскулярные; инфаркт миокарда или другое ишемическое заболевание сердца в зависимости от того, какое осложнение разовьется раньше. Анализ времени до развития осложнения у пациентов, страдавших ССЗ до начала лечения исследуемыми препаратами, показал, что на протяжении первого года терапии риск серьезного СС осложнения или смерти у мужчин, получавших дегареликс, был достоверно ниже, чем у тех, кого лечили агонистом РФ-ЛГ (p=0,0066).
Теперь мы можем сказать, что если у пациента выражены симптомы РПЖ, то при использовании антагонистов они исчезают намного быстрее. Если у пациента в анамнезе имеются ССЗ, то снижается риск возникновения кардиоваскулярных проблем.
Как избежать гормональной вспышки
В конечном счете, антагонисты и агонисты РФ-ЛГ оказывают одинаковое воздействие – снижают уровень тестостерона. Однако в механизмах действия этих групп препаратов есть принципиальное различие.
Так, агонисты РФ-ЛГ кратковременно увеличивают секрецию гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ), что приводит к так называемому синдрому вспышки. Затем рецепторы РФ-ЛГ в гипофизе становятся нечувствительными, в результате чего угнетается сначала синтез ЛГ и ФСГ, а потом и тестостерона. Примерно через 3–5 недель после введения агонистов РФ-ЛГ уровень тестостерона снижается до кастрационного.
Антагонисты РФ-ЛГ напрямую (!) блокируют рецепторы и не вызывают синдрома вспышки. Этим и обусловлены более ярко выраженные лечебные эффекты антагонистов. Тем не менее, использование антагонистов ограничено: они вызывают высвобождение гистамина, из-за чего развивается тяжелая аллергическая местная или системная реакция и даже анафилактоидный синдром. Например, абареликс – первый антагонист, разрешенный для использования при РПЖ, обладал экстремальной аллергенностью, из-за чего был добровольно отозван с фармацевтического рынка США.
Среди других антагонистов РФ-ЛГ только дегареликс предназначен для использования при РПЖ. В сравнении с абареликсом он обладает незначительной аллергенностью и значительно пролонгированным действием. Кардиопротекторные свойства дегареликса, вероятнее всего, связаны с тем, что рецепторы РФ-ЛГ также находятся на лимфоцитах, принимающих участие в формировании атеросклеротических бляшек. Не исключено, что они (рецепторы) находятся и на клетках других тканей. Впрочем, эти рассуждения еще нужно подтвердить экспериментально.
Выбор уролога зависит от сердца
Актуален ли «сердечный вопрос» для онкологов? Я говорю – Да! В Европе около 40% пациентов с РПЖ имеют в анамнезе серьезные сердечнососудистые заболевания, в том числе инфаркты миокарда и инсульты. Учитывая большое количество препаратов, предназначенных для гормональной терапии РПЖ, я считаю основополагающим фактором выбора наличие у пациента сердечнососудистых заболеваний.
Мы должны выяснить, имеются ли в анамнезе мужчины ишемическая болезнь сердца, ишемия или инфаркты миокарда, нарушения мозгового кровообращения, стенокардия или операция аортокоронарного шунтирования. Если ответ «Да», то врач должен делать выбор в пользу антагонистов РФ-ЛГ.
Следующий критерий выбора препарата – это уровень ПСА и распространенность метастазов. Если уровень ПСА превышает порог 20нг/мл или у пациента большая масса метастазов, то выбор снова должен быть сделан в пользу антагониста РФ-ЛГ. Так, научные данные свидетельствуют, что при использовании антагонистов РФ-ЛГ увеличивается продолжительность жизни без биохимического рецидива; улучшается состояние костной системы.
Заключительный критерий – наличие симптомов со стороны нижних мочевых путей. Если они выражены – выбор должен быть сделан в пользу антагонистов. В остальных случаях (отсутствие ССЗ, низкий уровень ПСА, небольшая масса метастазов и невыраженные симптомы нарушенного мочеиспускания) врач может назначать любой из препаратов для андроген-депривационной терапии.
Открытия наоборот
Среди специалистов антагонисты РФ-ЛГ нередко воспринимаются как препарат второй линии. Но это не так. Антагонисты – это препараты первой линии терапии. «Вторичное» отношение к ним связано с тем, что изначально онкоурологи не понимали, зачем вообще нужны препараты новой группы. Стоит признать, что и мы не осознавали актуальность появления нового препарата. Все наши открытия были сделаны уже в процессе клинического применения антагонистов.
Как я уже говорил, механизм действия антагонистов и агонистов значительно различается. При использовании агонистов уровень ЛГ и ФСГ сначала снижается, но потом ФСГ возвращается в норму. Первым нашим «открытием» стало то, что при использовании дегареликса, например, ФСГ не возвращается к исходным показателям. После этого мы начали «копать», пытаясь понять, какие преимущества есть у антагонистов и как эти преимущества можно использовать.
Далее мы выяснили: выраженность ответа на действие агонистов и антагонистов одинакова, но у последних продолжительность действия много больше. Поэтому момент, когда уровень ПСА начинает снова расти (то есть, развивается кастрационная резистентность), наступает позже. Это утверждение подтвердилось в клинических наблюдениях. В течение одного года около 30% пациентов, получающих агонисты, становятся кастрационно-резистентными. А при использовании дегареликса резистентность развивается в два раза реже.
Второе наблюдение сделали врачи-радиологи. Оказалось, что лечебный эффект при комбинированной гормонально-лучевой терапии более заметен при применении дегареликса, чем при применении агонистов РФ-ЛГ. Ну и заключительным на данный момент «открытием» стали данные о меньших кардиотоксичных свойствах дегареликса.
P.S. Накоплена достаточная доказательная база по предотвращению сердечнососудистых осложнений у пациентов с кардиологическими заболеваниям в анамнезе. Поэтому уже сейчас, не дожидаясь новых результатов новых исследований антагонистов РФ-ЛГ, необходимо использовать его в клинической практике, делая выбор в пользу того или иного препарата на основе персонифицированного подхода. То есть, учитывая не только основной диагноз, а данные о состоянии пациента и наличии у него сопутствующих сердечнососудистых заболеваний.
