Рак предстательной железы. Диагностика и лечение. Клинические рекомендации по урологии

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний у мужчин. Ежегодно в мире регистрируют более 550 тыс. новых случаев РПЖ. Лечение рака предстательной железы. Именно с этим связан тот факт, что диагностике и лечению данной патологии в последнее время уделяется все больше внимания как за рубежом, так и в Российской Федерации. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечены в США, Канаде и ряде стран Европы, где он выходит на 1-е место в структуре онкологической патологии. Так, по данным Национального института рака (National Cancer Institute) США, с 1986 по 1992 г. показатель заболеваемости РПЖ для белых американцев вырос на 108%, на 102% — для чернокожих американцев. Пик заболеваемости приходится на 1992 г., когда в США было зарегистрировано 317 тыс. новых случаев РПЖ, после чего число впервые выявленных опухолей ежегодно уменьшалось до 2000 г. (180 тыс. случаев РПЖ) и показатель заболеваемости стабилизировался. В России заболеваемость РПЖ в последнее время также неуклонно возрастает. Так, в 2006 г. впервые выявлено 18 092 новых случая РПЖ. Стандартизованный показатель заболеваемости данной патологией составил 21,4 на 100 тыс. населения. Прирост заболеваемости с 1996 по 2006 г. составил 94,84% при среднем темпе прироста за 2006 г. 6,9%. Неутешительными остаются и показатели смертности. Так, в 2006 г. в России от РПЖ умерли 8516 человек, что на 3,08% больше, чем в 2005 г. За 10 лет (с 1996 по 2006 г.) прирост показателя смертности составил 35,43%. Несмотря на улучшение методов диагностики РПЖ и внедрение в ряде клиник ПСА- мониторинга, заболеваемость запущенными формами РПЖ в России остается высокой. По данным на 2006 г., РПЖ IV стадии, при которой уже невозможно проведение радикального лечения, верифицирован у 22% больных. III стадия РПЖ диагностирована у 39% больных, I–II стадии — у 36,5%. Стадия заболевания не была установлена у 2,5% больных [40, 74, 90, 94].

СЕКСУАЛЬНАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ ПЕРЕНЕСШИХ РАДИКАЛЬНУЮ ПРОСТАТЭКТОМИЮ (ПОДРОБНЕЕ..)

Распространенность РПЖ зависит от этнических и географических особенностей. Наиболее высокая заболеваемость у афроамериканцев, проживающих в США (на 60% выше, чем у белых американцев), наименее высокая — у китайцев, проживающих в Китае [107].

Помимо расовых особенностей факторами риска развития РПЖ считают генетическую предрасположенность, возраст мужчины и особенности питания. Вероятность развития опухоли предстательной железы у мужчины, у которого один из ближайших родственников первой степени родства (отец или брат) болел РПЖ, вдвое выше, чем в популяции; если болели двое или более родственников, риск заболевания РПЖ возрастает в 5–11 раз [41, 108]. Показатель заболеваемости белых американцев в возрасте до 65 лет составляет 44 на 100 тыс., а в возрасте 65–74 лет — 900 на 100 тыс. [107]. Риск развития РПЖ повышается у мужчин, употребляющих большое количество жиров животного происхождения [29].

ПРОФИЛАКТИКА

В настоящее время специфическая профилактика РПЖ не разработана. В некоторых исследованиях показана профилактическая роль финастерида (ингибитор 5-альфа-редуктазы)С [111], соевых продуктовC [53], ликопинаB [38], селенаC [128], витамина ЕD [48].

СКРИНИНГ

Проводят на основании определения уровня простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке и пальцевого ректального исследования. Эффективность скрининга можно оценивать только по снижению смертности от РПЖ, в настоящее время она не доказанаА, хотя продолжаются крупные мультицентровые рандомизированные исследования по изучению эффективности скрининга РПЖ в США и Европе, результаты которых ожидаются в 2010 г. Скрининг может приводить к ложноположительным результатам, осложнениям биопсии и лечения, которое проводится по поводу клинически незначимых опухолей. Проведение исследований с целью ранней диагностики РПЖ необходимо обсуждать с пациентом [101, 116].

КЛАССИФИКАЦИЯ

Классификация по системе TNM

Т — первичная опухоль

-Тх — недостаточно данных для определения первичной опухоли.

— Т0 — первичная опухоль не определяется.

— Т1—клинически не определяемая опухоль(не пальпируется и не визуализируется):

 — Т1а — опухоль случайно выявлена при операции (объем опухолевой ткани не более 5% резецированной ткани предстательной железы);

— T1b — опухоль случайно выявлена при операции (объем опухолевой ткани более 5% резецированной ткани предстательной железы);

— Т1с—опухольвыявленаприигольчатойбиопсии(выполненнойвсвязи с повышением уровня ПСА).

-Т2 — опухоль локализуется в предстательной железе*:

 — Т2а — опухоль локализуется в одной доле и занимает <50% пораженной доли;

— T2b—опухольлокализуетсяводнойдолеизанимает >50%пораженной доли;

— T2с — опухоль располагается в обеих долях.

-Т3 — опухоль выходит за пределы капсулы предстательной железы**:

— Т3а — опухоль прорастает в парапростатическую клетчатку (с одной или с обеих сторон);

— T3b — опухоль прорастает в семенные пузырьки.

— Т4—опухольпрорастаетвокружающиеорганыиткани,кромесеменных пузырьков (шейку мочевого пузыря, наружный сфинктер, прямую кишку, мышцу, поднимающую задний проход, и/или переднюю брюшную стенку). N — регионарные лимфатические узлы***

— Nх — недостаточно данных для определения статуса лимфатических узлов.

-N0 — нет метастазов в регионарные лимфатические узлы.

— N1 — метастазы в регионарные лимфатические узлы.

М — отдаленные метастазы****

-Мх — недостаточно данных для определения отдаленных метастазов.

— М0 — нет отдаленных метастазов.

— М1 — отдаленные метастазы:

 — М1а—метастазывлимфатическиеузлы,неотносящиесякрегионарным;

— M1b — метастазы в кости;

 — М1с — метастазы в другие органы.

рТ — патоморфологическая оценка первичной опухоли

-рТ2 — опухоль ограничена капсулой предстательной железы:

— рТ2а — опухоль локализована в одной доле.

— pT2b — опухоль локализована в обеих долях.

-рТ3 — экстракапсулярное распространение опухоли:

 — рТ3а — экстракапсулярная инвазия в клетчатку;

— pT3b — инвазия семенных пузырьков.

-рТ4 — прорастание в мочевой пузырь, прямую кишку или мышцы.

 Степень дифференцировки (по классификации ВОЗ)

GХ — дифференцировка не может быть определена. G1 — высокодифференцированный рак.

* Опухоль, выявленную в одной или обеих долях при биопсии, но не пальпируемую и не визуализируемую, классифицируют как Т1с.

** Инвазия опухоли в верхушку или в капсулу (но не за пределы капсулы) предстательной железы классифицируют как Т2, но не как Т3.

 *** Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы полости малого таза, располагающиеся ниже бифуркации общих подвздошных артерий. Сторона поражения не влияет на определение символа N.

**** При выявлении более одной локализации метастазов используют более распространен- ный символ.

G2 — умеренно дифференцированный рак. G3 — низкодифференцированный рак. G4 — недифференцированный рак.

Морфологическая классификация РПЖ

— Аденокарцинома:

 — мелкоацинарная;

 — крупноацинарная;

 — криброзная;

 — папиллярная;

 — солидно-трабекулярная;

 — эндометриоидная;

 — железисто-кистозная;

 — слизеобразующая.

 — Переходно-клеточный рак.

 — Плоскоклеточный рак.

Морфологическая классификация по шкале Глисона

Для оценки степени дифференцировки РПЖ наибольшее распространение получила классификация, предложенная канадским патоморфологом Глисоном (Gleason). По классификации Глисона степень дифференцировки опухоли оценивают по 5-балльной шкале: 1 балл — наиболее высокодифферен- цированная опухоль, 5 баллов — низкодифференцированная опухоль. Так как РПЖ, как правило, представляет собой опухоль с неоднородной морфологической структурой, принято выделять наиболее распространенную гистологическую градацию (первичный балл) и следующую по частоте встречаемости градацию дифференцировки (вторичный балл). При сложении первичной и вторичной оценки получают сумму Глисона (от 2 до 10 баллов). Классификация Глисона имеет важное прогностическое значение для предсказания патоморфологической стадии процесса и оценки результатов лечения

ДИАГНОСТИКА

Анамнез

На ранних стадиях РПЖ симптоматика отсутствует, так как опухоль чаще всего развивается в периферических отделах. При прогрессировании опухолевого процесса появляются симптомы, которые можно разделить на три группы.

— Симптомыинфравезикальнойобструкции:ослаблениеипрерывистость струи мочи, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, учащение мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание, стрессовое недержание мочи.

-Симптомы, связанные с местным прогрессированием опухоли: гемоспермия, гематурия, недержание мочи, эректильная дисфункция, боль в надлобковой области и промежности.

— Симптомы,связанные с отдаленными метастазами: больвкостях, пояснице (при обструкции мочеточников), отек нижних конечностей (лимфостаз), параплегия (компрессия спинного мозга), потеря массы тела, анемия, уремия, кахексия.

 Основные методы диагностики — пальцевое ректальное обследование, определение концентрации ПСА в сыворотке и трансректальное УЗИ [37].

Пальцевое ректальное исследование

Позволяет выявить опухоли предстательной железы, локализующиеся в периферических отделах, если их объем превышает 0,2 мл. Выявление патологических изменений в предстательной железе свидетельствует о наличии РПЖ в 15–40% случаев (в зависимости от опыта врача). Проведение этого обследования для скрининга у бессимптомных мужчин приводит к выявлению РПЖ только в 0,1–4% случаев [19, 80].

Определение простатспецифического антигена

ПСА — калликреинподобная сериновая протеаза, секретируемая эпителиальными клетками предстательной железы. Это не опухолеспецифический, а органоспецифический маркер, поэтому сывороточный уровень ПСА может повышаться не только при РПЖ, но и при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хроническом простатитеА. Острая задержка мочеиспускания, биопсия предстательной железы, оперативные вмешательства (трансуретральная резекция, аденомэктомия) приводят к повышению уровня ПСА в течение нескольких недель, что необходимо учитывать для правильной интерпретации данных. Пальцевое ректальное обследование сопровождается клинически значимым изменением уровня маркера [23].

Средним нормальным уровнем ПСА считают 2,5 нг/мл. Кроме того, следует учитывать возрастные нормы уровня маркера: в возрасте 40–49 лет — 0–2,5 нг/мл, 50–59 лет — 0–3,5 нг/мл, 60–69 лет — 0–4,5 нг/мл, 70–79 лет — 0–6,5 нг/млВ [71]. Терапия финастеридом при доброкачественной гиперплазии предстательной железы приводит к снижению концентрации ПСА, при этом нормальным следует считать уровень 2 нг/млА [31].

При повышении уровня ПСА выше нормы показана биопсия предстательной железы.

При уровне ПСА 2,5–10,0 нг/мл у большинства мужчин (75%) диагностируют доброкачественные заболевания предстательной железы, при уровне ПСА выше 10 нг/мл наиболее вероятен РПЖА [15]. В то же время у 13,2% мужчин в возрасте 50–66 лет с сывороточной концентрацией ПСА 3–4 нг/мл при биопсии диагностируют клинически значимый РПЖС [64]. С 2006 г. на основании результатов крупного исследования, включившего более 9459 мужчин, продемонстрировано, что дискриминационный уровень ПСА 4 нг/мл не является адекватным. Кроме того, на основании результатов исследования введены возрастные нормы уровня ПСА (табл. 2, 3) А [111]. Тем не менее так-же показано, что снижение дискриминационного уровня ПСА приводит к ненужным биопсиям и увеличению диагностики клинически незначимого рака. Таким образом, общепризнанным дискриминационным уровнем ПСА у мужчин старше 60 лет принят уровень 2,5 нг/мл. При повышении уровня ПСА более 2,5 нг/мл рекомендуется проведение детального обследования (ПРИ, ТРУЗИ с биопсией предстательной железы).

Для повышения специфичности маркерной диагностики при выявлении раннего РПЖ применяют следующие модификации определения ПСА.

— Плотность — отношение уровня ПСА к объему предстательной железы (в см3), вычисленному по данным трансректального УЗИ. Для РПЖ более характерна плотность >0,15В [6].

— Плотность переходных зон—отношение уровня ПСА к объему переходных зон предстательной железы (в см3), вычисленному по данным трансрек- тального УЗИ. Для РПЖ более характерна плотность переходных зон >0,35В [132].

— Молекулярныеформы(фракции)—отношениеуровнясвободногоПСА к уровню общего. Для РПЖ более характерно отношение <0,1А [14, 17]. — Скорость прироста ПСА — увеличение уровня ПСА в течение определенного времени. При увеличении концентрации ПСА более чем на 0,35 нг/мл в год возрастает вероятность РПЖC [13]. Модификации, повышающие специфичность ПСА-диагностики раннего РПЖ, применяют не только для первичной диагностики, но и для определе- ния показаний к повторной биопсии предстательной железы у мужчин с от- сутствием данных о РПЖ при первичной биопсии [14]. Помимо основного теста для ранней диагностики РПЖ, определение уров- ня ПСА используют также для стадирования опухолевого процесса и мони- торинга больных после проведенного местного лечения или в процессе си- стемного леченияА [56, 75, 106].

Трансректальное ультразвуковое исследование

Эхографическая картина РПЖ неоднородна. Классическая ультразвуковая семиотика РПЖ описывает гипоэхогенные очаговые зоны в периферических отделах предстательной железы [61]. С увеличением размеров опухолевых очагов они могут содержать как гипо-, так и гиперэхогенные участки. 37,6% опухолей предстательной железы, диагностированных при биопсии, представлены изоэхогенными участками при трансректальном УЗИС [33].

Трансректальное УЗИ проводят для решения двух важных задач: — выявленияпатологическихучастковвпредстательнойжелезе,подозрительных на РПЖ; — повышения точности трансректальной биопсии предстательной железы.

Для повышения чувствительности и специфичности трансректального УЗИ используют допплеровское УЗИ, но оно находится на стадии клинического изученияD [78].

Результаты хотя бы одного из трех методов базисной диагностики, указывающие на вероятность РПЖ, — показание к выполнению трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железыB [66].

Биопсия предстательной железы

Стандартная методика выполнения биопсии предстательной железы — трансректальная мультифокальная биопсия под контролем трансректального УЗИВ [49].

Для выполнения трансректального УЗИ наиболее часто используют ректальный датчик с частотой 5,0–8,5 МГц. Стандартная биопсийная игла имеет диметр 18 G и позволяет забирать столбик ткани длиной 15–20 мм.

Подготовка больного к биопсии:

— очистительная клизмаD [26];

— назначение антибиотиков (ципрофлоксацин 500 мг в течение 3 дней)В [5];

— применениеместныханестетиков(введениелидокаинавпрямуюкишку или перипростатическая блокада лидокаином)В [1, 51].

Минимальное количество биоптатов должно быть равно шести (секстантная биопсия). Кроме рандомизированной биопсии, выполняют забор материала из подозрительных (гипоэхогенных) участков предстательной железы. Увеличение числа биоптатов за счет дополнительных точек в периферических и переходных зонах предстательной железы приводит к повышению частоты выявления РПЖ. Количество точек для биопсии может достигать 10, 12 и 18 и определяется в зависимости от объема предстательной железыА [30].

Выполнение повторной биопсии показано при отрицательных результатах первичной биопсии и сохраняющихся показаниях к проведению исследованияА. Повторная биопсия позволяет выявить РПЖ у 20% мужчин при отсутствии дан- ных о наличии опухоли при первичном гистологическом исследованииВ [57].

Показания к повторной биопсии:

-сохраняющийся повышенный уровень или повышение уровня ПСА;

— свободный ПСА/общий ПСА <30%;

— плотность ПСА >15%;

— простатическаяинтерстициальнаянеоплазиятяжелойстепени(приналичии тяжелой неоплазии в биоптатах вероятность выявления инвазивно- го РПЖ при повторной биопсии составляет 50–100%)А [43, 133].

Для определения распространенности первичной опухоли (локализованный или экстракапсулярный процесс) используют пальцевое ректальное исследование, методы лучевой диагностики и прогностические факторы.

Методы лучевой диагностики экстракапсулярной инвазии опухоли предстательной железы

Трансректальное УЗИ. Точность дифференциальной диагностики стадии Т2 и Т3 по данным одного трансректального УЗИ низкая, 60% экстракапсуярных опухолей не диагностируют до операции [34], в связи с чем трансректальное УЗИ не может быть рекомендовано как единственный метод определения распространенности первичной опухолиС [95].

МРТ. Более чувствительный метод для диагностики экстрапростатической инвазии опухоли по сравнению с наружной МРТ — динамическая магнитнорезонансная простатовезикулография с контрастным усилением и использованием эндоректальной магнитной катушки, что позволяет повысить точность стадирования на 16% [98].

КТ предстательной железы менее информативна, чем МРТ, для дифференциальной диагностики локализованного и экстрапростатического процесса, но КТ чаще применяют для планирования дистанционной лучевой терапии [86].

При подозрении на инвазию семенных пузырьков выполняют их биопсию под контролем трансректального УЗИ.

Показания к биопсии семенных пузырьков:

— клиническая стадия T2b и уровень ПСА >10 нг/млC [3];

— наличие опухоли в биоптатах из основания предстательной железыC [42].

Основные прогностические факторы, определяющие стадию опухолевого процесса

 -Уровень ПСА.

— Степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона.

— Клиническая стадия по данным пальцевого ректального обследования и лучевых методов диагностики.

На основе комбинации данных прогностических факторов разработаны таблицы и номограммы, с высокой точностью предсказывающие вероятность определенной патоморфологической стадии опухолиА. Наиболее популярны таблицы Партина (Partin) и номограммы Каттана (Kattan) [75, 77].

Кроме основных, используют дополнительные факторы прогноза:

-периневральную инвазию опухоли;

— число позитивных биоптатов;

— процент рака в биопсийных столбиках;

— длину рака в биопсийных столбиках.

Для определения состояния внутритазовых лимфатических узлов выполняют КТ или МРТ малого таза, но чувствительность этих методов низкая и составляет 0–70%С [50]. Точность лучевых методов диагностики повышает пункционная биопсия лимфатических узлов под конролем КТ или УЗИА [127].

Наиболее точный метод диагностики метастазов в регионарные лимфатические узлы (золотой стандарт) — двусторонняя тазовая лимфаденэктомия, которую можно выполнять из надлобкового (открытого) и лапароскопического доступовА [63]. Лимфаденэктомию проводят в тех случаях, когда планируется местное лечение РПЖ.

У больных с уровнем ПСА <10 нг/мл, клинической стадией T1a–T2a и суммой баллов по шкале Глисона <7 вероятность метастатического поражения тазовых лимфатических узлов не превышает 3%, поэтому в этих случаях тазо- вую лимфаденэктомию можно не выполнятьА [32].

Методы диагностики отдаленных метастазов

-Сцинтиграфия скелета.

— УЗИ, КТ, МРТ органов брюшной полости.

— Рентгенография, КТ органов грудной клетки.

Косвенный признак метастатического поражения скелета — повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, которое выявляют у 70% больных с генерализацией процессаС [126]. Сцинтиграфию костей можно не выполнять у больных с суммой по шкале Глисона <10, отсутствием клинической симптоматики поражения скелета и высоко- или умеренно дифференцированными опухолямиА [70, 72].

ЛЕЧЕНИЕ

Тщательное наблюдение (отсроченное лечение)

Тактика тщательного наблюдения (отсроченного лечения) предполагает отказ от немедленного лечения больного при выявлении РПЖ с динамическим наблюдением и проведением терапии при признаках прогрессирования болезни. Такой тактический вариант предлагают пациентам с выраженной интеркуррентной патологией, он позволяет избежать осложнений и побочных реакций радикальных методов лечения.

Показания к проведению тщательного наблюдения:

— локализованный РПЖ (Т1а–Т2с N0 M0);

— ожидаемаяпродолжительностьжизнибольногоменее10лет(приTaG1–G2 менее 15 лет);

— высокодифференцированная опухоль;

— тяжелые сопутствующие заболевания.

При анализе результатов тактики отсроченного лечения отмечено, что 10-летняя опухолеспецифическая выживаемость больных с высоко- и умеренно дифференцированными опухолями составляет 87%, а больных с низкодифференцированными опухолями — 34%В [20]. Риск смерти от РПЖ при проведении тщательного наблюдения в различных возрастных группах при дифференцировке опухоли 2–4 балла по шкале Глисона составляет 4–7%, 5 баллов — 6–11%, 6 баллов — 18–30%, 7 баллов — 42–70%, 8–10 баллов — 67–80%С [2].

При появлении признаков прогрессирования процесса или по желанию больного назначают гормональное лечение, однако пациента следует информировать, что немедленное начало гормонотерапии РПЖ приводит к более продолжительной опухолеспецифической выживаемости, чем при отсроченном начале леченияВ [65].

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Радикальная простатэктомия

Оперативное лечение (радикальная простатэктомия) подразумевает удаление предстательной железы с семенными пузырьками и участком мочеиспускательного канала. Цель операции при локализованном и некоторых вариантах местнораспространенного РПЖ — полное излечение больного. Реже радикальную простатэктомию выполняют с паллиативной целью при лечении местно-распространенного РПЖ, в этих случаях задача оперативного вмешательства — удаление основной массы опухоли для повышения эффективности консервативных методов лечения.

Варианты операционного доступа при выполнении радикальной простатэктомии:

— позадилонный;

— промежностный;

— лапароскопический.

Радикальное хирургическое лечение обычно выполняют у больных РПЖ с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет.

Показания к радикальной простатэктомии:

— опухоли T1aG1–G2 при ожидаемой продолжительности жизни более 15 лет;

-опухоли T1aG3;

— опухоли T1b–T2с;

— опухоли Т3а:

-ограниченная экстракапсулярная инвазия; — степень дифференцировки <8 баллов по шкале Глисона; — уровень ПСА <20 нг/мл. Противопоказания к радикальной простатэктомии следующие:

— Нетулучшениявыживаемостипосравнениюсконсервативнымлечением: — ожидаемая продолжительность жизни менее 10 лет;

— опухоли T1a при ожидаемой продолжительности жизни менее 15 лет;

— опухолиТ1апристепенидифференцировки<7балловпошкалеГлисона.

— Низкая вероятность излечения:

-опухоли Т3а с обширной экстракапсулярной экстензией, дифференцировкой -8 баллов по Глисону или уровнем ПСА >20 нг/мл;

-опухоли T3b;

— любая Т при N+. Хирургическое вмешательство — наиболее радикальный метод лечения, и большинство урологов рассматривают его как метод выбора при лечении локализованного РПЖА [118].

Преимущества радикальной простатэктомии перед консервативными методами лечения [58]:

— полное удаление интракапсулярной опухоли;

— точное стадирование опухолевого процесса;

— излечение сопутствующей доброкачественной гиперплазии предстательной железы, имеющей клинические проявления;

— легкийи удобный мониторинг в послеоперационном периоде (снижение уровня ПСА до 0);

— меньшее беспокойство больного в послеоперационном периоде.

Относительные недостатки радикальной простатэктомии [58]:

— большой объем оперативных вмешательств;

— послеоперационная смертность;

— возможные осложнения;

— операцияможетнеявлятьсянеобходимойуопределеннойкатегориибольных.

Наиболее распространенный вариант операции — позадилонная радикальная простатэктомия. При этом варианте операционного доступа можно выполнять двустороннюю тазовую лимфаденэктомию. Кроме того, в некоторых исследованиях демонстрируется более высокая частота положительных хирургических краев при выполнении промежностной простатэктомии по сравнению с позадилонным доступомС [10, 124].

Преимущества промежностной простатэктомии [100]:

— меньшая интраоперационная кровопотеря;

— лучшая визуализация везикуло-уретрального анастомоза;

— меньшие сроки госпитализации, быстрая реабилитация больного.

Недостатки промежностной простатэктомии [100]:

— невозможность выполнения тазовой лимфаденэктомии;

— более частая травма прямой кишки;

— затруднения при выполнении нервосберегающей техники.

Для оценки состоянии тазовых лимфатических узлов перед промежностной радикальной простатэктомией выполняют лапароскопическую тазовую лимфаденэктомию [100].

В последние годы широкое распространение получила лапароскопическая радикальная простатэктомия, которую можно выполнить чрезбрюшинным и внебрюшинным доступами. Онкологические и функциональные результаты лапароскопической простатэктомии не отличаются от таковых позадилонной и промежностной операций, в то же время применение лапароскопической техники приводит к снижению числа осложнений и более быстрой реабилитации больных после операцииА [45, 93]. Один из вариантов лапароскопической операции — роботассистированная радикальная простатэктомия [92].

Осложнения радикальной простатэктомии [46, 62, 131]:

— смертность — 0–1,2%;

— травма прямой кишки — 0,6–2,9%;

— повреждение мочеточника – 0,2%;

— тромбоз вен нижних конечностей — 1,1–1,4%;

— тромбоэмболия легочной артерии — 0,6–1,4%;

— острый инфаркт миокарда — 0,4–0,7%;

— полное недержание мочи — 0,8–3%;

— стрессовое недержание мочи — 5,0–19%;

— стриктура анастомоза — 8,6–8,7%;

— массивное лимфоцеле — 0,2%.

Эректильная дисфункция развивается у всех больных после выполнения радикальной простатэктомии без применения нервосберегаюшей техники. Для сохранения эректильной функции разработана техника операции, при ко- торой сохраняют кавернозные нервно-сосудистые пучки [121].

Показания к применению нервосберегающей техники:

— нормальная эректильная функция до операции;

— отсутствиеопухоливобластиверхушкиивзаднебоковыхотделахпредстательной железы (по данным биопсии);

— уровень ПСА <10 нг/мл.

Результаты радикальной простатэктомии при лечении больных локализованным и местнораспространенным РПЖ представлены в табл. 4 [16, 73, 76, 114, 131].

Лучевая терапия

Как и радикальная простатэктомия, лучевая терапия относится к радикальным методам лечения локализованного РПЖ. При местнораспространенном РПЖ лучевую терапию проводят с целью улучшения выживаемости больных и чаще комбинируют с гормонотерапией. Цель лучевой терапии — максимально точное достижение терапевтической дозы ионизирующего излучения в ткани предстательной железы при минимальном лучевом воздействии на окружающие органы и ткани [105].

Таблица 4. Результаты радикальной простатэктомии (по данным разных авторов)

Варианты лучевой терапии

-Дистанционная лучевая терапия:

— фотонная: -стандартная (конвенциальная); — 3D-конформная; — лучевая терапия с модуляцией интенсивности;

— корпускулярная: — протонная (высокоэнергетические протоны), — нейтронная (быстрые нейтроны).

-внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия): — временная; — постоянная.

— Сочетанная лучевая терапия.

Дистанционная лучевая терапия

Наиболее распространенный способ лучевой терапии РПЖ — дистанционное фотонное облучение.

Показания к дистанционной лучевой терапии:

— локализованный РПЖ (T1a–T2с N0 M0);

— местнораспространенный РПЖ (T3-T4 N0 M0) (в сочетании с гормональ-

ной терапией).

-предшествующее облучение малого таза;

— острый воспалительный процесс прямой кишки;

— постоянный уретральный катетер;

— ожирение IV степени;

— относительные:

— сниженная емкость мочевого пузыря;

— хроническая диарея;

— инфравезикальная обструкция, требующая надлобковой цистостомии;

— язвенный колит в стадии ремиссии.

Преимущества дистанционной лучевой терапии:

-возможно полное излечение;

— нет необходимости в хирургическом лечении;

— лечение можно проводить амбулаторно.

Недостатки дистанционной лучевой терапии:

— длительное лечение (1,5–2 мес);

— трудности в оценке эффективности лечения;

— невозможность точного стадирования опухолевого процесса;

— неизлечиваемость сопутствующей доброкачественной гиперплазии;

— возможные осложнения;

— лучевая терапия может нея вляться необходимой у определенной категории больных.

При стандартной (конвенциальной) лучевой терапии используются методики планирования, при которых предстательная железа и семенные пузырьки идентифицируются исходя из анатомического строения окружающих органов (костные структуры, контрастированные мочевой пузырь и прямая кишка)А [83]. Облучение проводят, как правило, с четырех полей. Суммарная очаговая доза (СОД) на предстательную железу должна составлять 65–70 Гр, на тазовые лимфатические узлы — 45–50 Гр, ежедневная доза облучения — 1,8–2,0 ГрA [82]. При низком риске метастатического поражения лимфатических узлов облучение регионарных зон не проводят.

Факторы, влияющие на эффективность лучевой терапии локализованного РПЖ:

-уровень ПСА;

— степень дифференцировки опухоли;

— клиническая стадия РПЖ;

— СОД.

Повышение СОД, подводимой к предстательной железе, приводит к улучшению результатов лучевого лечения РПЖ. В четырех рандомизированных исследованиях, включавших 1465 больных локализованным РПЖ, увеличение дозы облучения >66 Гр приводило к снижению смертности от РПЖ на 29% по сравнению с пациентами, получившими дозу <66 ГрВ [117]. В другом исследовании 5-летняя безрецидивная выживаемость больных, получивших дозу -72 Гр, составила 87% по сравнению с 55% в группе больных, получивших дозу <72 ГрВ [117].

Повышение СОД при проведении конвенциальной лучевой терапии неизбежно ведет к увеличению побочных реакций и осложнений, связанных с увеличением лучевой нагрузки на окружающие органы и ткани. Для повышения эффективности лучевого лечения с одновременным сни- жением радиационных осложнений разработана методика 3D-конформной лучевой терапии, при который клинический объем облучения соответству- ет индивидуальной кривизне границ и форме предстательной железы. Методика 3D-конформного облучения предусматривает проведение ряда мероприятий:

-иммобилизацию больного с помощью специальных устройств;

— топометрию на компьютерном томографе;

— 3D-планирование;

— применение многолепестковых сложных коллиматоров;

— применениекомпьютернойсистемыанализаислежениязараспределением доз.

Использование конформной лучевой терапии позволяет существенно уменьшить лучевую нагрузку на мочевой пузырь и прямую кишку. Так, объем прямой кишки, на который попадает доза 66 Гр и выше, составляет 33,7% при конформном облучении и 62,7% при конвенциальном, объем мочевого пузыря — соответственно 22,0 и 50,5%C [82].

Осложнения дистанционной лучевой терапииА [82]:

— недержание мочи — 0–1,4%;

— эректильная дисфункция — 55–67%;

— диарея — 1,4–7,7%;

— стриктуры уретры — 2,6–11,0%;

— гематурия — 2,6–10,8%:

постоянная гематурия — 1,0–2,7%; ректальное кровотечение — 2,6–14,9%; постоянное ректальное кровотечение — 0–2,7%.

Рецидивом болезни после проведенной лучевой терапии, по определению ASTRO, принято считать три последовательных повышения уровня ПСА после минимального уровня маркера, достигнутого по окончании лучевой терапии [21].

Брахитерапия (внутритканевая лучевая терапия)

Заключается во введении (имплантации) радиоактивных источников в ткань предстательной железы. Для терапии РПЖ применяют постоянную (низкодозную) и временную (высокодозную) брахитерапию.

Для временного введения применяют изотоп 192Ir, после подведения необходимой дозы к предстательной железе радиоактивные иглы удаляют. Высокодозную брахитерапию используют при местнораспространенном РПЖ (T3 N0 M0) в сочетании с дистанционным облучением.

При локализованном РПЖ чаще применяют постоянную брахитерапию, при которой в предстательную железу вводят радиоактивные зерна (гранулы) 125I (период полураспада — 60 дней) или 103Pd (период полураспада 17 дней). Благодаря более гомогенному распределению ионизирующего излучения брахитерапия позволяет подвести более высокую СОД к предстательной железе с меньшим лучевым воздействием на окружающие ткани, чем при проведении дистанционной лучевой терапии. Радиоактивные источники внедряют через промежность под контролем трансректального УЗИ. Доза облучения при имплантации 125I составляет 140–160 Гр, при имплантации 103Pd — 115–120 Гр.

Показания к брахитерапииА [68]:

— опухоли Т1с–Т2b;

— уровень ПСА <10 нг/мл;

— дифференцировка <7 баллов по шкале Глисона;

— объем предстательной железы <50 см3.

Противопоказания к брахитерапии:

— опухоли с плохим прогнозом;

— объем предстательной железы >60 см3;

— предшествующаятрансуретральнаярезекцияпредстательнойжелезы(относительное противопоказание);

— выраженные дизурические явления (относительное противопоказание).

Преимущества брахитерапииА [96]:

— однократная амбулаторная процедура; — онкологическиерезультатынеуступаюттаковымоперативноголечения

у больных с хорошим или промежуточным прогнозом;

— низкий риск развития недержания мочи(кроме больных с предшествующей трансуретральной резекцией);

— потенция сохраняется у большинства больных.

Недостатки брахитерапии:

— необходима анестезия;

— нерадикальныйметодлеченияприэкстрапростатическойинвазии(необ-

ходимо тщательное стадирование);

— необходим отбор больных:

-не показана при объеме предстательной железы >50 см3;

— непоказанапривыраженныхрасстройствахмочеиспускания(суммарный балл IPSS >20);

— не определен риск позднего недержания;

— возможна острая задержка мочеиспускания.

У больных с местнораспространенным РПЖ брахитерапию проводят толь- ко в комбинации с дистанционным облучением, при этом радиоактивные источники имплантируют через 2 нед после наружной лучевой терапии в дозе 45 Гр. Доза брахитерапии составляет 110 Гр для 125I и 90 Гр для 103Pd.

Гормональная терапия

Цель гормонального лечения РПЖ — увеличение показателей выживаемости и улучшение качества жизни больных. Гормонотерапию как самостоятельный вариант проводят с паллиативной целью, но гормональные препараты могут быть использованы в сочетании с радикальным оперативным или лучевым лечением как комбинированная противоопухолевая терапия.

В основе механизма действия эндокринного лечения лежит снижение концентрации тестостерона в клетках предстательной железы, которое может быть реализовано двумя механизмами:

— подавлением секреции андрогенов яичками (достигается снижение концентрации сывороточного тестостерона);

— конкурентным взаимодействием с андрогенными рецепторами в ядрах клеток предстательной железы (достигается снижение внутриклеточной концентра- ции тестостерона, уровень сывороточного тестостерона не снижается).

Методы гормональной терапии

-Терапия агонистами ЛГРГ.

— Эстрогенотерапия.

— Максимальная (комбинированная) андрогенная блокада.

— Монотерапия антиандрогенами.

Двусторонняя орхидэктомия

Основной способ (золотой стандарт) гормональной терапии РПЖ, с которым сравнивают остальные методы эндокринного леченияВ [67].

Преимущества хирургической кастрации:

— быстроеснижениеконцентрациитестостеронавсыворотке(концентрация

тестостерона снижается на 95% в течение 3–12 ч);

— технически несложная операция;

— относительно низкая стоимость лечения.

Двусторонняя орхидэктомия эффективна у 80–85% больных с первично выявленным гормонально чувствительным РПЖ.

Основные побочные эффекты и осложнения хирургической кастрацииА [27]:

-эректильная дисфункция;

— приливы;

— остеопороз;

— мышечная атрофия;

-нарушения липидного обмена;

— гинекомастия;

— нервно-психические расстройства.

Побочные эффекты двусторонней орхидэктомии существенно ухудшают качество жизни больных РПЖ. Кроме того, хирургическая кастрация не позволяет проводить у больного интермиттирующую андрогенную блокаду.

Показания к хирургической кастрации:

— локализованный РПЖ (Т1–2N0M0)— при невозможности проведения радикального лечения;

— местно — распространенный РПЖ (T3–4N0M0)—в качестве самостоятельного лечения или адъювантной терапии после оперативного или лучевого лечения;

— метастатический РПЖ (T1–4 N1 M0, N1–4 N0 M1).

Агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона

Это синтетические аналоги нативного гипоталамического ЛГРГ. В основе механизма действия агонистов ЛГРГ лежит десенсибилизация рецепторов к рилизинг-гормону, ведущая к снижению продукции лютеинизирующего гормона гипофиза и в дальнейшем к снижению выработки тестостерона клетками Лейдига в яичках. После введения агонистов ЛГРГ отмечают кратковременное повышение концентрации тестостерона на 3–5-й день (синдром вспышки) с последующим снижением ее до посткастрационного уровня на 21–28-й день [36, 59]. Для профилактики синдрома вспышки у больных метастатическим РПЖ перед введением агониста ЛГРГ и в течение 1-й не- дели терапии следует назначать антиандрогены.

Побочные эффекты и осложнения терапии агонистами ЛГРГ такие же, как при хирургической кастрации.

Показания к применению агонистов ЛГРГ:

— локализованный РПЖ (Т1–2 N0 M0) при невозможности проведения радикального лечения или в качестве неоадъювантной терапии перед радикальным оперативным или лучевым лечением;

— местнораспространенныйРПЖ(T3–4N0M0)—вкачествесамостоятельного лечения или неоадъювантной и адъювантной терапии в сочетании с оперативным или лучевым лечением;

— метастатический РПЖ (T1–4 N1 M0, N1–4 N0 M1).

В настоящее время для лечения РПЖ применяют следующие агонисты ЛГРГ.

— Гозерелин 3,6 мг под кожу передней брюшной стенки 1 раз в 28 дней или 10,8 мг под кожу передней брюшной стенки 1 раз в 3 мес; препарат находится в депонированной форме в шприц-тюбике, готов к употреблению.

— Леупролид3,75мгвнутримышечно1разв28дней;препаратрастворяют непосредственно перед инъекцией, вводят в виде суспензии.

-Декапептил 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней; препарат растворяют непосредственно перед инъекцией, вводят в виде суспензии.

— Бусерелин3,75мгвнутримышечно1разв28дней;препаратрастворяют непосредственно перед инъекцией, вводят в виде суспензии. Лечение агонистами ЛГРГ проводят длительно, до развития рефрактерности к гормональному воздействию. Некоторые авторы рекомендуют при- менение агонистов ЛГРГ в режиме прерывистой (интермиттирующей) терапии, но эффективность интермиттирующей блокады не доказанаD [125].

Эстрогены

В основе механизма действия эстрогенных препаратов лежит блокирование по механизму обратной связи синтеза лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, что приводит к снижению концентрации тестостерона в сыворотке. Кроме того, эстрогены оказывают прямое ингибирующее действие на яички. Исторически эстрогены являются первой группой гормональных препаратов, которые стали применять для лечения РПЖ. Однако эстрогенные препараты обладают выраженными побочными свойствами, наиболее опасными из которых является кардиотоксичность, которая существенно ограничива- ет применение эстрогенов в клинической практике [12, 36].

Побочные реакции и осложнения эстрогенотерапии:

— тромбоэмболические осложнения;

— сердечно-сосудистые осложнения;

— отеки;

— эректильная дисфункция;

— снижение либидо;

-гинекомастия и болезненность грудных желез;

— гастроинтестинальные расстройства (боль, тошнота, рвота);

— снижение функции печени.

Показания к применению эстрогенов:

— метастатический РПЖ;

— втораялиниягормонотерапиипослепрогрессированияопухолевогопро-

цесса на фоне хирургической кастрации, лечения агонистами ЛГРГ или антиандрогенами. Наиболее эффективный препарат из группы эстрогенов — диэтилстильбэстрол. Его назначают в дозе 1 или 3 мг ежедневно внутримышечно. Перораль- ное применение препарата и доза 5 мг/сут приводят к более высокой кардио- васкулярной токсичностиВ [47].

При сравнении эффективности двусторонней орхидэктомии, терапии агонистами ЛГРГ и эстрогенами в различных рандомизированных исследованиях получены одинаковые показатели выживаемости и длительности ремисии [81, 102, 123].

Антиандрогены

К антиандрогенам относятся стероидные и нестероидные препараты.

В основе механизма действия стероидных антиандрогенов лежит не только блокирование андрогенных рецепторов в клетках предстательной железы, но и центральное прогестиноподобное действие, что приводит к снижению сывороточной концентрации тестостерона, дигидротестостерона и ЛГРГ. К стероидным антиандрогенам относятся ципротерон, мегестрол и хлормадинон.

Ципротерон назначают в комбинации с хирургической кастрацией или агонистами ЛГРГ в дозе 100–150 мг перорально ежедневно, в виде монотера пии — 250–300 мг перорально ежедневно.

Побочные эффекты стероидных антиандрогенов:

— сердечно-сосудистые осложнения;

— снижение потенции и либидо;

— гинекомастия и болезненность грудных желез;

— гастроинтестинальные расстройства.

Ципротерон чаще назначают в комбинации с хирургической или медикаментозной кастрацией (в том числе для профилактики синдрома вспышки). В режиме монотерапии ципротерон имеет равную эффективность с диэтил- стильбэстролом и флутамидомВ [79, 99].

Механизм действия нестероидных (чистых) антиандрогенов связан с конкурентным взаимодействием с андрогенными рецепторами и их ингибированием. При применении нестероидных антиандрогенов в режиме монотерапии концентрация сывороточного тестостерона возрастает. К нестероидным антиандрогенным препаратам относят бикалутамид, флутамид (флуцином), нилутамид (анандрон).

Показания к назначению антиандрогенов:

— локализованныйРПЖ(Т1–2N0M0)—приневозможностипроведения радикального лечения;

— местнораспространенныйРПЖ(T3–4N0M0)вкачествесамостоятельного лечения или адъювантной терапии после оперативного или лучевого лечения;

— метастатический РПЖ (T1–4 N1 M0, N1–4 N0 M1).

Флутамид (флуцином) назначают по 250 мг 3 раза в сутки перорально. Препарат применяют в режиме максимальной андрогенной блокады, реже в режиме монотерапии [9, 18].

Побочные эффекты флуцинома:

— гастроинтестинальные расстройства (диарея, тошнота, рвота);

— гинекомастия;

— нарушения функции печени;

— снижение либидо.

Нилутамид (анандрон) назначают по 150 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед, в дальнейшем в дозе 150 мг/сут. Препарат применяют в комбинации с хирургической или медикаментозной кастрацией.

Побочные эффекты анандрона [28]:

— гастроинтестинальныерасстройства(тошнота,рвота,нарушениеаппетита);

— нарушения аккомодации;

— интерстициальный легочный синдром;

— анемия;

— нарушения функции печени.

Бикалутамид в режиме максимальной андрогенной блокады назначают в дозе 50 мг перорально ежедневно. В режиме монотерапии препарат назначают в дозе 150 мг/сут. При сравнении монотерапии бикалутамида в дозе 150 мг с хирургической или медикаментозной кастрацией отмечаются одинаковая эффективность данных схем лечения у больных с местнораспространенным РПЖ (М0) и преимущество кастрации в отношении выживаемости в 6 нед у больных с метастатическим РПЖ (М1), при этом качество жизни и сексуальная функция при терапии бикалутамидом в дозе 150 мг достоверно лучше [52, 115].

Побочные эффекты бикалутамида:

— гинекомастия;

— болезненность грудных желез;

— гастроинтестинальные расстройства (редко).

Гормональные препараты других классов

Кетоконазол — противогрибковый препарат, угнетающий синтез андрогенов надпочечников. Применяют в качестве второй линии гормональной терапии метастатического РПЖ на фоне прогрессирования процесса после проведения максимальной андрогенной блокады. Кетоконазол назначают перорально в дозе 400 мг 3 раза в сутки. Лечение необходимо проводить под контролем печеночных проб и в сочетании с гидрокортизоном для про- филактики надпочечниковой недостаточностиВ [89, 113].

Аминоглутатемид также ингибирует продукцию андрогенов надпочечниками за счет блокирования цитохрома Р-450. Препарат назначают при рефрактерности к основным гормональным препаратам [44].

Лечение гормонорефрактерного РПЖ

Эндокринная терапия эффективна у 80–90% пациентов и позволяет добиваться ремиссии или стабилизации опухолевого процесса в течение 18–24 мес [97]. Дальнейшее прогрессирование болезни приводит к потере чувствительности к андрогенным воздействиям, после чего развивается гормонорефрактерная стадия опухолевого процесса. Средняя продолжительность жизни больных РПЖ на этом этапе не превышает 6–12 мес [39].

Гормонорефрактерным РПЖ принято считать стадию опухолевого процесса, при которой происходит прогрессирование (два последовательных повышения уровня ПСА на 50% выше минимального значения) на фоне посткастрационного уровня тестостеронаA [122].

Потеря зависимости опухолевых клеток от уровня тестостерона может иметь несколько механизмов: мутация андрогенных рецепторов [103, 109, 112, 119], гиперэкспрессия андрогенных рецепторов в результате амплификации генов [120], стимуляция рецепторов факторами роста и активаторами протеинкиназы [24, 69]. В связи с этим при гормонорефрактерном РПЖ применяют различные варианты терапии, направленные на патогенетические механизмы развития гормонорефрактерности: отмену или замену антиандрогенов, назначение препаратов, блокирующих синтез андрогенов надпочечников (кетоконазол, аминоглутатемид), назначение больших доз антиандрогенов (бикалутамид в дозе 150 мг), ингибиторов факторов роста и протеинкиназы.

Для лечения гормонорефрактерного РПЖ также применяют монои полихимиотерапию в различных режимах.

Эстрамустина фосфат представляет собой химическое соединение эстрадиола и азотистого иприта. В организме больного эстрамустин подвергается дефосфорилированию и биотрансформируется в активные метаболиты, оказывающие цитостатическое и эстрогенное действие [4, 55]. Препарат применяют для лечения гормонорефрактерного РПЖ.

Терапию эстрамустином начинают обычно с внутривенных вливаний в дозе 300–450 мг/сут, затем назначают пероральный прием в дозе 560–840 мг/сут.

Побочные эффекты эстрамустина:

— тошнота и рвота;

— кардиоваскулярная токсичность;

— повышение активности печеночных трансаминаз;

— гинекомастия;

— миелодиспластический синдром.

Для химиотерапии гормонорефрактерного РПЖ применяют также другие цитостатические препараты: таксаны (доцетаксел, таксотер), винбластин, этопозид, паклитаксел, доцетаксел, цисплатин, доксорубицин, митоксантрон.

Основные схемы химиотерапии

— Таксотер 75 мг/м2 1 раз в 28 дней, преднизолон 10 мг/сут перорально [134].

— Митоксантрон12–14мгвнутривеннокаждые3нед,преднизолон10мг/сут

перорально [110].

— Паклитаксел 40–70 мг/м2 внутривенно каждые 3 нед, эстрамустина фосфат — 280 мг 2 раза в сутки перорально в течение 5 дней [84].

-Этопозид 50мг/м2 в сутки  в2приема в течение 3нед, перерыв 1нед,эстрамустина фосфат 10 мг/м2 в течение 3 нед, перерыв 1 нед [85].

ДАЛЬНЕйШЕЕ ВЕДЕНИЕ

— ОпределениеуровняПСА,пальцевоеректальноеобследованиеирутинное клиническое обследование каждые 3 мес в течение 1 года, каждые 6 мес в течение 2-го и 3-го года, далее ежегодно.

— ПовышениеуровняПСАпослерадикальнойпростатэктомии>0,2нг/мл свидетельствует о рецидиве заболевания.

-Три последовательных повышения уровня ПСА после минимального значения, достигнутого после лучевой терапии, определяют как рецидив заболевания.

— ПальпируемыйопухолевыйузелиповышениеуровняПСАсвидетельствуют о развитии местного рецидива.

-Биопсия рецидивной опухоли под контролем трансректального УЗИ показана при планировании второй линии радикального лечения.

— При боли в костях показана сцинтиграфия скелета (независимо от уровня ПСА).

ПРОГНОЗ

Определяется стадией, на которой выявлен РПЖ, а также степенью дифференцировки опухоли и уровнем ПСА. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных с I–II стадией после проведения радикального лечения (радикальной простатэктомии и лучевой терапии) составляет 70–90%, общая выживаемость — 85–97%. При выявлении РПЖ на стадии метастатического процесса средний период до прогрессирования процесса на фоне лечения составляет 24–36 мес.

Литература

1. Alavi A.S., Soloway M.S., Vaidya A. et al. Local anesthesia for ultrasound guided prostate biopsy: A prospective randomized trial comparing 2 methods // J. Urol. — 2001. — Vol. 166. — No 4. — Р. 1343–1345.

2. Albertsen P.C., Hanley J.A., Gleason D.F., Barry M.J. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically local- ized prostate cancer // JAMA. — 1998. — Vol. 280. — Р. 975–980.

3. Allepus Losa C.A., Sana Velez J.I., Gil Sanz M.J. et al. Seminal vesical biopsy in prostate cancer staging // J. Urol. — 1995. — Vol. 154. — Р. 1407–1411.

4. Andersson S.B., Gunnarsson P.O., Nilsson T. et al. Metabolism of estramustine phosphaye (Estracyt) in patients with prostatic carcinoma // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. — 1981. — Vol. 6. — Р. 149–154.

5. Aron M., Rajeev T.P., Gupta N.P. Antibiotic prophylaxis for transrectal needle biopsy of the prostate: A randomized controlled study // B.J. U. Int. — 2000. — Vol. 85. — No 6. — Р. 682–685.

6. Benson M.C., Olsson C.A. Prostate specific antigen density – roles in patient evaluation and management // Cancer. — 1994. — Vol. 74. — Р. 1667–1673.

7. Black R.J., Bray F., Ferlay J., Parkin D.M. Cancer incidence and mortality in the European Union: cancer registry data and estimates of national incidence for 1990 // Eur. J. Cancer. — 1997. — Vol. 33. — Р. 1075–1107.

8. Blasko J.C., Grimm P.D., Sylvester J.E. et al. Palladium103 brachytherapy for prostate carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2000. — Vol. 46. — Р. 839–850.

9. BocconGibod L., Fournier G., Bottet P. et al. Flutamide versus orchidectomy in the treatment of metastatic prostate carcinoma // Eur. Urol. — 1997. — Vol. 32. — Р. 391–395; discussion 395–396.

10. BocconGibod L., Ravery V., Vordos D. et al. Radical prostatectomy for prostate cancer: the perineal approach increases the risk of surgically induced positive margins and capsular incisions // Urol. — 1998. — Vol. 160. — Р. 1383–1385.

11. Brachman D.G., Thomas T., Hilbe J., Beyer D.C. Failure free survival follow- ing brachytherapy alone or external beam irradiation alone for T12 prostate tumors in 2222 patients: results from a single practice // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2000. — Vol. 48. — Р. 111–117.

12. Byar D.P., Corle D.K. Hormone therapy for prostate cancer: results of the Veterans Administration Cooperative Urological Research Group studies // NCI Monogr. — 1988. — No 7. — Р. 165–170.

13. Carter H.B., Pearson J.D., Metter E.J. et al. Longitudinal evaluation of pros- tatespecific antigen levels in men with and without prostate disease // JAMA. — 1992. — Vol. 267. — Р. 2215–2220.

14. Catalona W.J., Beiser J.A., Smith D.S. Serum free prostatespecific antigen and prostatespecific antigen density measurements for predicning cancer in men with prior negative prostatic biopsies // J. Urol. — 1997. — Vol. 158. — Р. 2162–2167.

15. Catalona W.J., Richie J.P., Ahmann F.R. et al. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen (PSA) in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6630 men // J. Urol. — 1994. — Vol. 151. — Р. 1283–1290.

16. Catalona W.J., Smith D.S. 5-year tumor recurrence rates after anatomical radical retropubic prostatectomy for prostate cancer // J. Urol. — 1994. — Vol. 152. — Р. 1837–1842.

17. Catalona W.J., Southwick P.C., Slawin K.M. et al. Comparison of percent free PSA, PSA density and age specific PSA cutoffs for prostate cancer detection and staging // Urology. — 2000. — Vol. 56. — No 2. — Р. 255–260.

18. Chang A., Yeap B., Davis T. et al. Doubleblind randomized study of primary hormonal treatment of stage D2 prostate carcinoma: flutamide versus diethylstil- bestrol // J. Clin. Oncol. — 1996. — Vol. 14. — Р. 2250–2257.

19. Chodak G.W. Early detection and screening for prostatic cancer // Urolo- gy. — 1989. — V. 34. — Suppl. 4. — Р. 10–12.

20. Chodak G.W., Thisted R.A., Gerber G.S. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer // N. Eng. J. Med. — 1994. — Vol. 330. — Р. 242–248.

21. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel // Int.J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1997. — Vol. 37. — Р. 1035–1040.

22. Cox R.L., Crawford E.D. Estrogens in the treatment of prostate cancer // J. Urol. — 1995. — V. 154. — Р. 1991–1998.

23. Crawford E.D., Schutz M.J., Clejan S. et al. The effect of digital rectal ex- amination on prostatespecific antigen levels // JAMA. — 1992. — Vol. 267. — Р. 2227–2228.

24. Culig Z., Hobisch A., Cronauer M.V. et al. Androgen recettor activation in prostate tumor cell lines by insulin like growth factor 1, keratinocyte growth factor, and epidermal growth factor // Cancer. Res. — 1994. — Vol. 54. — Р. 5474–5478.

25. Davidson P.J., van den Ouden D., Schroeder F.H. Radical prostatectomy: prospective assessment of mortality and morbidity // Eur. Urol. — 1996. — Vol. 29. — Р. 168–173.

26. Davis M., Sofer M., Kim S.S., Soloway M.S. The procedure of transrectal ultrasound guided biopsy of the prostate: a survey of patient preparation and bi- opsy technique // J. Urol. — 2002. — Vol. 167. — No 2. — Pt. 1. — Р. 566–570.

27. Debruyne F. Hormonal therapy of prostate cancer // Semin. Urol. Oncol. — 2002. — Vol. 3. — Suppl. 1. — Р. 4–9.

28. Decensi A.U., Boccardo F., Guarneri D. et al. Monotherapy with nilutamide, a pure nonsteroidal antiandrogen, in untreated patients with metastatic carcinoma of the prostate. The Italian Prostatic Cancer Project // J. Urol. — 1991. — Vol. 146. — Р. 377–381.

29. Denis L., Morton M.S., Griffiths K. Diet and its preventive role in prostatic disease // Eur. Urol. — 1999. — Vol. 35. — Р. 377–387.

30. Djavan B., Remzi M., Marberger M. Prostate biopsy: who, how and when- In:Prostate Cancer (science and clinical practice) J.H. Mydlo, C.J. Godec (eds.) — Elseiver Ltd, London, 2003. — P. 77–85.

31. Edwards J.E., Moore R.A. Finasteride in the treatment of clinical benign prostatic hyperplasia: A systematic review of randomized trials // BMC Urology. — 2002. — Vol. 2. — Р. 14.

32. Ekman P. Predicting pelvic lymph node involvement in patients with local- ized prostate cancer // Eur. Urol. — 1997. — Vol. 32. — Suppl. 3. — Р. 60–64.

33. Ellis W.J., Chetner M.Р., Preston S.D., Brawer M.K. Diagnosis of prostate carcinoma: the yield of serum prostate specific antigen, digital restal examination, and transrectal ultrasonography // J. Urol. — 1994. — Vol. 152. — Р. 1520–1525. mpared to histopathological assessment for local staging of prostatic carcinoma // Acta. Radiol. — 1990. — Vol. 31. — No 6. — Р. 597–600.

34. Enlund A., Pedersen K., Boeryd B., Varenhorst E. Transrectal ultrasonography compared to histopathological assessment for local staging of prostatic carcinoma // Acta. Radiol. —1990. — Vol. 31. — No 6. — Р. 597–600.

35. Fiveash J.B., Hanks G., Roach M. et al. 3D conformal radiation therapy (3DCRT) for high grade prostate cancer: A multiinstitutional review // Int. J. Ra- diat. Oncol. Biol. Phys. — 2000. — Vol. 47. — Р. 335–342.

36. Garnick M.B. Leuprolide versus diethylstilbestrol for previously un- treated stage D2 prostate cancer: results of a prospectively randomized trial // Urology. — 1986. — Vol. 27. — Р. 21–28.

37. Gerber G.S., Chodak G.W. Routine screening for cancer of the prostate // J. Natl. Cancer. Inst. — 1991. — Vol. 83. — Р. 329–335.

38. Giovannucci E., Rimm E.B., Liu Y. et al. A prospective study of tomato prod- ucts, lycopene, and prostate cancer risk // J. Natl. Cancer. Inst. — 2002. — Vol. 94. — No 5. — Р. 391–398.

39. Gittes R. Carcinoma of the prostate // N. Eng. J. Med. — 1991. — Vol. 324. — Р. 236–245.

40. Greenlee R.T., HillHarmon M. B., Murray T. et al. Cancer statistics, 2001 // CA. Cancer. J. Clin. — 2001. — Vol. 51. — Р. 15–36.

41. Gronberg H., Damber L., Damber J.E. Familian prostate cancer in Sweden: A nationwide register cohort study // Cancer. — 1996. — Vol. 77. — Р. 138–143.

42. Gullionneu B., Debras B., Veillon B. et al. Indications for preoperative vesicle biopsies in staging of clinically localized prostatic cancer // Eur. Urol. — 1997. — Vol. 32. — Р. 160–165.

43. Haggman M.J., Macoska J.A., Wojno K.J., Oesterling J.E. The relationship between prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer: critical issues // J. Urol. — 1997. — Vol. 158. — No 1. — Р. 12–22.

44. Harnett D.R., Raghavan D., Caterson I. Aminoglutethimide in advanced prostate carcinoma // Br. J. Urol. — 1987. — Vol. 59. — Р. 323–327.

45. Hasan W.A., Gill I.S. Laparoscopic radical prostatectomy: current status // BJU Int. — 2004. — Vol. 94. — Р. 7–11.

46. Hautmann R.E., Sauter T.W., Wenderoth U.K. Radical retropubic prostat- ectomy: morbidity and urinary continence in 418 consecutive cases // Urology. — 1994. — Vol. 43. — Р. 47–51.

47. Hedlund P.O., Henriksson P. Parenteral estrogen versus total androgen ablation in the treatment of advanced prostate carcinoma: effects on overall survival and cardiovascular mortality. The Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) 5 Trial Study // Urology. — 2000. — Vol. 55. — Р. 328–333.

48. Heinonen O.P., Albanes D., Virtamo J. et al. Prostate cancer and supplemen- tation with alphatocopherol and betacarotene: incidence and mortality in a con- trolled trial // J. Natl. Cancer. Inst. — 1998. — Vol. 90. — No 6. — Р. 440–446.

49. Hodge K.K., McNeal J. E., Terris M.K., Stamey T.A. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate // J. Urol. — 1989. — Vol. 142. — No 1. — Р. 71–74; discussion 74–75.

50. Hricak H., Dooms G.C., Jeffrey R.B. et al. Prostatic carcinoma: staging by clinical assessment, CT, and MR imaging // Radiology. — 1987. — Vol. 162. — Р. 331–336.

51. Issa M.M., Bux S., Chun T. et al. A randomized prospective trial of intrarec- tal lidocaine for pain control during transrectal prostate biopsy: the Emory Uni- versity experience // J. Urol. — 2000. — Vol. 164. — No 2. — Р. 397–399.

52. Iversen P., Tyrrell C.J., Kaisary A.V. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of follow-up // J. Urol. — 2000. — Nov. — Vol. 164. — No 5. — Р. 1579–1582.

53. Jacobsen B.K., Knutsen S.F., Fraser G.E. Does high soy milk intake reduce prostate cancer incidence. The Adventist Health Study (United States) Cancer Causes Control. — 1998. — Vol. 9. — No 6. — Р. 553–557.

54. Jensen O.M., Esteve J., Moller H., Renard H. Cancer in European Commu- nity and its member status // Eur. J. Cancer. — 1990. — Vol. 26. — Р. 1167–1256.

55. Kajaer T.B., Nilsson T., Madsen P.O. Effect of estramustine phosphate on plasma testosterone during treatment of carcinoma of the prostate // Urology. — 1975. — Vol. 5. — Р. 802–804.

56. Kattan M.W., Zelefsky M.J., Kupelian P.A. et al. Pretreatment nomogram for predicting the outcome of three dimensional conformal radiotherapy in prostate cancer // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 19. — Р. 3352–3359.

57. Keetch D.W., Catalona W.J., Smith D.S. Serial prostatic biopsies in men with persistently elevated serum prostate specific antigen values // J. Urol. — 1994. — Vol. 151. — No 6. — Р. 1571–1574.

58. Kirby R.S., Christmas T.J., Brawer M.K. Treatment of localized prostate cancer: radical prostatectomy and radiation therapy. In: Prostate Cancer (2nd ed.). — Mosby, London, 2001. — P. 115–138.

59. Kuhn J.M., Billebaud T., Navratil H. et al. Prevention of the transient adverse effects of a gonadotropin releasing hormone analogue (buserelin) in metastatic prostatic carcinoma by administration of an antiandrogen (nilutamide) // N. Eng. J. Med. — 1989. — Vol. 321. — Р. 413–418.

60. Kupelian P.A., Mohan D.S., Lyons J. et al. Higher than standard radiation doses (&gt; or =72 Gy) with or without androgen deprivation in the treatment of localized prostate cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2000. — Vol. 46. — Р. 567–574.

61. Lee F., TorpPedersen S. T., Siders D.B. et al. Transrectal ultrasound in the diagnosis and staging of prostate cancer // Radiology. — 1989. — Vol. 170. — Р. 609–615.

62. Lerner S.E., Blute M.L., Lieber M.M., Zincke H. Morbidity of contemporary radical retropubic prostatectomy for localized prostate cancer // Oncology. — 1995. — Vol. 9. — Р. 379–382.

63. Link R.E., Morton R.A. Indications for pelvic lymphadenectomy in prostate cancer // Urol. Clin. North. Am. — 2001. — Vol. 28. — No 3. — Р. 491–498.

64. Lodding P., Aus G., Bergdahl S. et al. Characteristics of screening detected prostate cancer in men 50 to 66 years old with 3 to 4 ng/ml prostate specific anti- gen // J. Urol. — 1998. — Vol. 159. — Р. 899–903.

65. Lundgren R., Nordle O., Josefsson K. Immediate estrogen or estramustine phosphate therapy versus deferred endocrine treatment in nonmetastatic prostate cancer: A randomized multicenter study with 15 years of follow-up. The South Sweden Prostate Cancer Study Group // J. Urol. — 1995. — Vol. 153. — Р. 1580–1586.

66. Mettlin C., Murphy G.P., Babaian R.J. et al. The results of a five-year early prostate cancer detection intervention. Investigators of the American Cancer So- ciety National Prostate Cancer Detection Project // Cancer. — 1996. — Vol. 77. — No 1. — Р. 150–159.

67. Murphy G.P., Beckley S., Brady M.F. et al. Treatment of newly diagnosed metastatic prostate cancer patients with chemotherapy agents in combination with hormones versus hormones alone // Cancer. — 1983. — Vol. 51. — Р. 1264–1272.

68. Nag S., Beyer D., Friedland J. et al. American Brachytherapy Society (ABS) recommendations for transperineal permanent brachytherapy of prostate cancer.

69. Nazareth I.V., Weigel N.L. Activation of the human androgen receptor through a protein kinase A signaling pathway // J. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271. — Р. 19900–19907.

70. Oesterling J.E. PSA leads the way for detecting and following prostate can- cer // Contemp. Urol. — 1993. — Vol. 5. — Р. 60–81.

71. Oesterling J.E., Jacobsen S.J., Chute C.G. et al. Serum prostate specific an- tigen in a community based population of healthy men: establishment of age spe- cific reference ranges // JAMA. — 1993. — Vol. 270. — Р. 860–864.

72. Oesterling J.E., Martin S.K., Bergstralh E.J., Lowe F.C. The use of prostate specific antigen in staging patients with newly diagnosed prostate cancer // JAMA. — 1993. — Vol. 69. — Р. 7–60.

73. Ohori M., Goad J.R., Wheeler T.M. et al. Can radical prostatectomy alter the progression of poorly differentiated prostate cancer // J. Urol. — 1994. — Vol. 152. — Р. 1843–1849.

74. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Estimates of worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985 // Int. J. Cancer. — 1993. — Vol. 54. — Р. 594–606.

75. Partin A.W., Kattan M.W., Subong E.N. P. et al. Combination of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer // JAMA. — 1997. — Vol. 227. — Р. 1445–1451.

76. Partin A.W., Pound C.R., Clemens J.Q. et al. Serum PSA after anatomic radical prostatectomy. The Johns Hopkins experience after 10 years // Urol. Clin. North. Am. — 1993. — Vol. 20. — Р. 713–725.

77. Partin A.W., Yoo J., Carter H.B. et al. The use of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer // J. Urol. — 1993. — Vol. 150. — Р. 110–114.

78. Patel U., Rickards D. The diagnostic value of colour Doppler flow in the peripheral zone of the prostate, with histological correlation // Br. J. Urol. — 1994. — Vol. 74. — No 5. — Р. 590–595.

79. PavoneMacaluso M., de Voogt H.J., Viggiano G. et al. Comparison of dieth- ylstilbestrol, cyproterone acetate and medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced prostatic cancer: Final analysis of a randomized phase III trial of the European Organization for Research on Treatment of Cancer Urological Group // J. Urol. — 1986. — Vol. 136. — Р. 624–631.

80. Pedersen K.V., Carlson P., Varenhorst E. et al. Screening for carcinoma of the prostate by digital rectal examination in a randomly selected population // B.M. J. — 1990. — Vol. 300. — Р. 1041–1044.

81. Peeling W.B. Phase III studies to compare goserelin (Zoladex) with orchiectomy and with diethylstilbestrol in treatment of prostatic carcinoma // Urology. — 1989. — Vol. 33. — Р. 45–52.

82. Perez C.A. Prostate. In: Principles and Practice of Radiation Oncology (3rd ed.) / C.A. Perez, L.W. Brady (eds.). — Lippincott, Philadelphia, 1998. — P. 1583– 1694.

83. Perez C.A., Hanks G.E., Leibel S.A. et al. Localized carcinoma of the pros- tate (stages T1B, T1C, T2, and T3). Review of management with external beam ra- diation therapy // Cancer. — 1993. — Vol. 72. — Р. 3156–3159.

84. Petrylak D.P., Macarthur R.B., O’Connor J. et al. Phase I trial of docetaxel with estramustine in androgenin-dependent prostate cancer // J. Clin. Oncol. — 1999. — Vol. 17. — Р. 958–967.

85. Pienta K.J., Redman B.G., Bandekar R. et al. A phase II trial of oral etoposide in hormonal refractory prostate cancer // Urology. — 1997. — Vol. 50. — Р. 401–406.

86. Platt J.F., Bree R.L., Schwab R.E. The accuracy of CT in the staging of carcinoma of the prostate // Am.J. Roentgenol. — 1987. — Vol. 149. — Р. 315–318.

87. Pollack A., Zagars G.K., Starkschall G. et al. Prostate cancer radiation dose response: results of the M.D. Anderson phase III randomized trial // Int. J. Ra- diat. Oncol. Biol. Phys. — 2002. — Vol. 53. — Р. 1097–1105.

88. Pollack J.M. Radiation therapy options in the treatment of prostate cancer // Cancer. Invest. — 2000. — Vol. 18. — Р. 66–71.

89. Pont A. Long-term experience with high dose ketokonazole therapy in pa- tients with D2 prostate carcinoma // J. Urol. — 1987. — Vol. 137. — Р. 902–904.

90. Quinn M., Babb P. Patterns and trends in prostate cancer incidence, sur- vival, prevalence and mortality. Part I: international comparisons // BJU Int. — 2002. — Jul. — Vol. 90. — No 2. — Р. 162–173.

91. Ragde H., Korb L.J., Elgamal A.A. et al. Modern prostate brachytherapy. Prostate specific antigen results in 219 patients with up to 12 years of observed follow-up // Cancer. — 2000. — Vol. 89. — Р. 135–141.

92. Rassweiler J., Frede T. Robotics, telesurgery and telementoring — their posi- tion in modern urological laparoscopy.

93. Rassweiler J., Schulze M., Teber D. et al. Laparoscopic radical prostatectomy: functional and oncological outcomes // Curr. Opin. Urol. — 2004. — Vol. 14. — Р. 75–82.

94. Ries L.A. G., Kosary C.L., Hankey B.F. et al. SEER Cancer Statistics Review 1973–1995. Bethesda, MD. — National Cancer Institute, 1998.

95. Rorvik J., Halvorsen O.J., Servoll E., Haukaas S. Transrectal ultrasonography to assess local extent of prostatic cancer before radical prostatectomy // Br. J. Urol. — 1994. — Vol. 73. — No 1. — Р. 65–69.

173

Рак предстательной железы

96. Scardino R.T., Abbas F., Bolla M. et al. Management of Localized and Re- gional Diseases. In: Prostate Cancer. L. Denis, G. Bartsch, S. Khoury et al. (eds.). — 2003. — P. 217–249.

97. Schellhammer P.F. Combined androgen blocade for the treatment of meta- static cancer of the prostate // Urology. — 1996. — Vol. 47. — Р. 622–628.

98. Schnall M.D., Imai Y., Tomaszewski J. et al. Prostate cancer: local staging with endorectal surface coil MR imaging // Radiology. — 1991. — Vol. 178. — Р. 797–802.

99. Schroeder F.H., Whelan P., Kurth K.H. et al. Antiandrogens as mono- therapy for metastatic prostate cancer: A preliminary report of EORTC protocol 30892. In: Recent Advances in Prostate Cancer and BPH. — London: Parthenon, 1997. — P. 141–146.

100. Scolieri M.J., Resnick M.I. The technique of radical perineal prostatecto- my // Urol. Clin. North. Am. — 2001. — Vol. 28. — Р. 521–533.

101. Screening for prostate cancer: an update of the evidence for the US Preven- tive Services Task Force // Ann. Intern. Med. — 2002. — Vol. 137. — Р. 917–929. 102. Seidenfeld J., Samson D.J., Hasselblad V. et al. Single therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: A systematic review and

metaanalysis // Ann. Intern. Med. — 2000. — Vol. 32. — Р. 566–577. 103. Sharief Y., Wilson E.M., Hall S.H. et al. Androgen receptor gene mutations associated with prostatic carcinoma. — Proc 86th AACR Meeting, Toronto, On-

tario, Canada, 1995. — Vol. 36 (abstr.). — P. 1605. 104. Shekarriz B., Upadhyay J., Wood D.P. Intraoperative, perioperative, and

long-term complications of radical prostatectomy // Urol. Clin. North. Am. — 2001. — Vol. 28. — Р. 639–653.

105. Shipley W.U., Zietman A.L., Hanks G.E. et al. Treatment related sequelae following external beam radiation for prostate cancer: A review with an update in patients with stages T1 and T2 tumor // J. Urol. — 1994. — Vol. 152. — Р. 1799–1805.

106. Smith J.A., Lange R.A., Janknegt R.A. et al. Serum markers as a predictor of response duration and patient survival after hormonal therapy for metastatic carcinoma of the prostate // J. Urol. — 1997. — Vol. 157. — Р. 1329–1334.

107. Stanford J.L., Stephenson R.A., Coyle L.M. et al. Prostate Cancer Trends 1973–1995, SEER Program, National Cancer Institute, NIH Pub., N 99–4543, Bethesda, MD, 1999.

108. Steinberg G.D., Carter B.S., BeatyT. H. et al. Family history and the risk of prostate cancer // Prostate. — 1990. — Vol. 17. — Р. 337–437.

109. Suzuki H., Sato N., Watabe Y. et al. Androgen receptor gene mutations in human prostate cancer // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 1993. — Vol. 46. — Р. 759–765.

110. Tannock I.F., Osoba D., Stockler M.R. et al. Chemotherapy with mitoxan- trone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points // J. Clin. Oncol. — 1996. — Vol. 14. — Р. 1756–1764.

111. Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of finas- teride on the development of prostate cancer // N. Eng. J. Med. — 2006. — Vol. 349. — Р. 213–222.

112. Tilley W.D., Buchanan G., Hickey T.E. et al. Mutations in the androgen receptor gene are associated with progression of human prostate cancer to andro- gen independence // Clin. Cancer. Res. — 1996. — Vol. 2. — Р. 227–285.

113. Trachtenberg J., Halpern N., Pont A. Ketokonazole: a novel and rapid treat- ment for advanced prostatic cancer // J. Urol. — 1983. — Vol. 130. — Р. 152– 153.

114. Trapasso J.G., de Kernion J.B., Smith R.B., Dorey F. The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy // J. Urol. — 1994. — Vol. 152. — Р. 1821–1825.

115. Tyrrell C.J., Kaisary A.V., Iversen P. et al. A randomized comparison of ’Casodex’ (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer // Eur. Urol. — 1998. — Vol. 33. — No 5. — Р. 447–456.

116. US Preventive Services Task Force. Guide to Clinical Preventive Services, 2nd ed. — Washington, DC: Office of Disease Prevention and Health Promotion, 1996.

117. Valicenti R., Lu J., Pilepich M. et al. Survival advantage from higher dose radiation therapy for clinically localized prostate cancer treated on the Radiation Therapy Oncology Group trials // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 18. — Р. 2740–2746.

119. Veldscholte J., RisStalpers C., Kuiper G. et al. A mutation in the ligand bind- ing domain of the androgen receptor of human LNCaP cells affects steroid binding characteristics and response to antiandrogens // Biochem. Biophis. Res. Com- mun. — 1990. — Vol. 173. — Р. 534–540.

120. Visacorpi T., Hyytinen E., Koivisto P. et al. In vivo amplification of the an- drogen receptor gene and progression of human prostate cancer // Nature Genet. — 1995. — Vol. 9. — Р. 401–406.

121. Walsh P.C., Donker P.J. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention // J. Urol. — 1982. — Vol. 128. — Р. 492–497.

122. Waselenko J.K., Dawson N.A. Management of progressive metastatic pros- tate cancer // Oncology. — 1997. — Vol. 11. — Р. 1551–1560.

123. Waymont B., Lynch T.H., Dunn J.A. et al. Phase III randomized study of zoladex versus stilboestrol in the treatment of advanced prostate cancer // Br. J. Urol. — 1992. — Vol. 69. — Р. 614–620.

124. Weldon V.E., Tavel F.R., Neuwirth H., Cohen R. Patterns of positive speci- men margins and detectable prostate specific antigen after radical perineal pros- tatectomy // J. Urol. — 1995. — Vol. 153. — Р. 1565–1569.

125. Wolff J.M. Intermittent androgen ablation as a treatment for prostate can- cer // Front. Radiat. Ther. Oncol. — 2002. — Vol. 36. — Р. 66–71.

126. Wolff J.M., Ittel T.H., Borchers H. et al. Metastatic workup of patients with prostate cancer employing alkaline phosphatase and skeletal alkaline phosphatase // Anticancer Res. — 1999. — Vol. 19. — Р. 2653–2655.

127. Wolf J.S. Jr., Cher M., Dall’era M. et al. The use and accuracy of cross- sectional imaging and fine needle aspiration cytology for detection of pelvic lymph node metastases before radical prostatectomy // J. Urol. — 1995. — Vol. 153. — Р. 993–999.

128. Yoshizawa K., Willett W.C., Morris S.J. et al. Study of prediagnostic sele- nium level in toenails and the risk of advanced prostate cancer // J. Natl. Cancer. Inst. — 1998. — Vol. 90. — No 16. — Р. 1219–1224.

129. Zelefsky M.J., Hollister T., Raben A. et al. Five-year biochemical outcome and toxicity with transperineal CTplanned permanent I125 prostate implantation for patients with localized prostate cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2000. — Vol. 47. — Р. 1261–1266.

130. Zelefsky M.J., Leibel S.A., Gaudin P.B. et al. Dose escalation with three dimensional conformal radiation therapy affects the outcome in prostate cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1998. — Vol. 41. — Р. 491–500.

131. Zincke H., Oesterling J.E., Blute M.L. et al. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer // J. Urol. — 1994. — Vol. 152. — Р. 1850–1857.

132. Zlotta A.R., Djavan B., Marberger M., Schulman C.C. Prostate specific antigen of the transition zone: a new parameter for prostate cancer prediction // J. Urol. — 1997. — Vol. 157. — Р. 1315–1321.

133. Zlotta A.R., Raviv G., Schulman C.C. Clinical prognostic criteria for later diagnosis of prostate carcinoma in patients with initial isolated prostatic intraepi- thelial neoplasia // Eur. Urol. — 1996. — Vol. 30. — No 2. — Р. 249–255.

134. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer // N. Eng. J. Med. — 2004, Oct 7. — Vol. 351. — No 15. — Р. 1502–1512.