Комбинированная терапия пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты и хроническим бактериальным простатитом левофлоксацином (Таваник) и альфузозином (Дальфаз СР) в реальной клинической практике (исследование ТАДАУРЕЛЬ).
Цель. Оценка клинической эффективности комбинированной терапии левофлоксацином (Таваник) и альфузозином (Дальфаз СР) пациентов, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) с симптомами нижних мочевых путей (СНМП) и хроническим бактериальным простатитом (ХБП), в реальной российской клинической практике. Материалы и методы. В исследование было включено 290 пациентов с ДГПЖ/СНМП и ХБП в возрасте старше 40 лет (средний возраст составил 56,4 + 9,7 лет) из 39 центров России. Пациенты получали комбинированную терапию левофлоксацином (Таваник) 500 мг в таблетках и альфузозином (Дальфаз СР) 10 мг 1 р/сут в течение 28 дней с последующим продолжением лечения альфузозином (Дальфаз СР) 10 мг 1р/сут в течение 11 месяцев. Эффективность терапии оценивалась по Международной шкале оценки простатических симптомов IPSS, индексу качества жизни QoL, шкале симптомов хронического простатита Национального института здоровья США (NIH-CPSI). Безопасность оценивалась на основании зафиксированных нежелательных явлений. Результаты. В конце исследования к 12-му месяцу терапии средний итоговый показатель шкалы IPSS снизился с 16,3 ± 3,6 до 6,1 ± 3,3, что отражает значительное улучшение со стороны симптомов простаты. Среднее изменение показателя по IPSS составило -10,1 ± 4,2 балла (p < 0,001). Итоговый показатель шкалы NIH-CPSI снизился с 24,1 ± 4,5 до 5,0 ± 3,3. Среднее изменение показателя по NIH- CPSI относительно исходного уровня составило -19,1 ± 5,5 балла (p < 0,001). Среднее изменение индекса качества жизни улучшилось, снизившись с 3,2 ± 0,8 до 1,2 ± 0,7. Среднее изменение индекса в конце исследования относительно исходного уровня составило -2,0 ± 1,0 (p < 0,001). К моменту окончания исследования состояние 217 пациентов (74,8%) оценивалось как «значительное улучшение» и 63 пациентов (21,7%) – как «улучшение». Нежелательные явления были зафиксированы у 4 пациентов (1,4%) и были представлены дорсопатией, поллинозом, острой респираторной вирусной инфекцией и впервые диагностированной бронхиальной астмой. Выводы. Комбинированная терапия левофлоксацином (Таваник) и альфузозином (Дальфаз СР) продемонстрировала высокую эффективность и хорошую переносимость у пациентов, страдающих ДГПЖ/СНМП и ХБП.
Введение
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) связана с возрастными изменениями у мужчин пожилого возраста. Распространенность ДГПЖ, как по зарубежным, так и по российским данным, составляет примерно 50% у мужчин в возрасте 60 лет и 88% – у мужчин в возрасте 80 лет [1]. Установлено, что примерно у половины таких пациентов разовьется умеренно выраженная или тяжелая клиническая симптоматика со стороны нижних отделов мочевыводящих путей (СНМП, от принятого в англоязычной литературе термина lower urinary tract symptoms, LUTS) [2]. Тяжесть симптомов и качество жизни могут быть оценены с помощью различных методик. В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов [3], чаще всего для ведения больных с ДГПЖ используются методы, основанные на субъективных критериях оценки, – Международная шкала оценки простатических симптомов (International Prostate Symptom Score, IPSS) и индекс качества жизни (Quality of life, QoL). Умеренная симптоматика соответствует 8–19 баллам по шкале IPSS, а тяжелая – 20 и более баллам по шкале IPSS и 3 и более баллам по шкале оценки QoL. ДГПЖ часто сочетается с хроническим бактериальным простатитом (ХБП), что усугубляет течение заболевания и выраженность обструктивных и ирритативных симптомов у пациентов, ухудшая качество жизни и, возможно, неблагоприятно влияя на результаты хирургического вмешательства [4]. Хронический бактериальный простатит представляет большие трудности при постановке точного диагноза, так как его симптомы в большинстве своем общие с симптомами хронической тазовой боли (СХТБ). Около 10% пациентов с ХБП/СХТБ имеют бактериальную инфекцию [5]. Использование шкалы симптомов хронического простатита Национального института здоровья США (National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index, NIH-CPSI) позволяет более точно определить симптомы болезни у пациентов. Анкетный опросник NIH-CPSI был разработан J.C. Nickel и соавт. в 1999 г. как диагностический инструмент для этиологических и клинических исследований, чтобы определить симптомы болезни пациента и то, насколько заболевание повлияло на его качество жизни [6]. Современное лечение бактериального простатита включает назначение антимикробной терапии и альфаадреноблокаторов. Антибактериальная терапия хронического бактериального простатита основана главным образом на эмпирическом назначении антибактериальных препаратов, что обусловливает выбор антибиотиков широкого спектра действия, направленного на грамположительные, грамотрицательные микроорганизмы и атипичные патогены. Этим требованиям отвечают фторхинолоны, которые также обладают благоприятным фармакокинетическим профилем, включая предпочтительную аккумуляцию в ткани простаты и простатической жидкости, по сравнению с беталактамными антибиотиками [7], и высокую экскрецию с мочой [8]. При ХБП предпочтительным является применение фторхинолонов в таблетках в течение 4–6 недель после установления диагноза. Фармакокинетика левофлоксацина является наиболее благоприятной для лечения бактериального простатита, по сравнению с другими представителями класса фторхинолонов. Эффективность 28-дневного курса лечения левофлоксацином 500 мг внутрь один раз в день была продемонстрирована в открытом многоцентровом исследовании, проведенном в 7 странах Европы. В исследование были включены 117 пациентов с бактериологически доказанным ХБП, подтвержденным культуральными исследованиями (средняя длительность наблюдения составляла 48 месяцев). Микробиологическую эффективность лечения определяли через 1 и 6 месяцев, а клиническую эффективность – через 2 недели, затем через 1, 3 и 6 месяцев после завершения лечения. Среди возбудителей, идентифицированных в начале исследования, 48,7% относились к грамотрицательным бактериям (в 34,9% случаев – E. coli) и 51,3% – к грамположительным бактериям (в 17% случаев – Enterococcus faecalis, в 13,2% – Staphylococcus epidermidis). Через 1 месяц после окончания лечения эрадикация микроорганизмов была достигнуа у 79% пациентов, с поддержа- нием уровня эрадикации через 6 месяцев в 92% случаев [9]. Альфа-1-адреноблокаторы умень- шают тонус сократительных ком- понентов гладких мышц уретраль- ных и стромальных компонентов простаты. Значительное клини- ческое улучшение отмечено при терапии альфа-1-адреноблокато- рами у пациентов как с ДГПЖ, так и с хроническим простатитом, осо- бенно в отношении уменьшения количества обострений проста- тита. Пациенты с очень высоким внутриуретральным давлением из-за увеличенной адренергичес- кой стимуляции вследствие про- статита и ДГПЖ отвечают лучше на терапию альфа-1-адренобло- каторами. Лечение альфа-1-адре- ноблокаторами, в частности аль- фузозином, должно продолжаться не менее чем до 6–8 месяцев бес- симптомного периода [10].
Целью исследования ТАДАУРЕЛЬ была оценка эффективности лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы с симптомами со стороны нижних отделов мочевых путей и хроническим бактериальным простатитом при использовании комбинированной терапии левофлоксацином и альфузозином в реальной клинической практике в России.
Материалы и методы
Дизайн исследования: открытое, несравнительное, многоцентровое исследование-наблюдение. Исследование было начато после получения одобрения Независимого этического комитета. В ходе исследования любые приложения или изменения в протоколе должны были быть направлены в Этический комитет. Этический комитет должен был быть также проинформирован о любых событиях, которые могли повлиять на безопасность пациентов или поставить под угрозу дальнейшее продолжение исследования. Пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании после получения информации и объяснения целей ис- следования, обязательств, прав и обязанностей участника иссле- дования. Набор пациентов про- водился с июля 2008 по 2010 г. Длительность исследования со- ставила 12 месяцев.
В исследование было включено 290 пациентов из 39 центров в разных городах России с ДГПЖ/ СНМП и хроническим бактери- альным простатитом, соответствовавших критериям включения:
? мужской пол, возраст старше 40 лет;
? уже установленный диагноз ДГПЖ/СНМП и ХБП;
? назначение препаратов альфузозин (Дальфаз СР) 10 мг и левофлоксацин (Таваник) 500 мг в течение 28 дней с последующей терапией препаратом альфузозин (Дальфаз СР) 10 мг в течение 11 месяцев;
? оценка 8–19 баллов по IPSS, не выше 3 баллов по шкале QoL, оценка по шкале симптомов хронического простатита Национального института здоровья США (NIH-CPSI) выше 14;
? подписанное информированное согласие до включения в исследование.
Критериями исключения были:
? любые сопутствующие заболевания, не позволяющие оценить результаты проводимого исследования;
? включение в другие научныепроекты или клинические исследования.
Согласно структуре шкал, снижение значений показателей индекса IPSS и NIH-CPSI говорит об уменьшении выраженности симптоматики и улучшении качества жизни.
В ходе первичного анализа эффективности была проведена оценка. Согласно структуре шкал, снижение значений показателей индекса IPSS и NIH-CPSI говорит об уменьшении выраженности симптоматики и улучшении качества жизни.
В ходе первичного анализа эффективности была проведена оценка время промежуточных визитов через 3 и 6 месяцев после первого визита пациенту проводился физикальный осмотр, оценивались эффективность и безопасность лечения, фиксировались нежелательные явления, регистрировались данные по опросникам. Через 9 и 12 месяцев после первого визита пациентов опрашивали по телефону, во время разговора врача с пациентом проводилась очередная оценка эффективности и безопасности лечения. Опрос также включал сбор сведений о сопутствующих заболеваниях, появившихся за данный период времени, о приеме сопутствующих лекарственных препаратов, регистрировались ответы на вопросы международного опросника IPSS, QoL и опросника NIH-CPSI. Особый акцент был сделан на соблюдении режима приема препарата и фиксировании нежелательных явлений.
Результаты
В анализ безопасности и эффективности лечения было включено 290 человек. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 56,4 ± 9,7 года. В основном в исследование были включены пациенты европеоидной расы (n = 201; 69,3%). По социальному статусу распределение пациентов было следующим: служащие – 178 (61,4%) пациентов, рабочие – 48 (16,6%) пациентов, неработающие – 51 (17,6%) пациент и инвалиды – 11 (3,8%) пациентов. Средняя продолжительность заболевания на момент начала исследования была равна 44,3 ± 48,5 месяца, при этом длительность ДГПЖ/СНМП с момента постановки диагно- за равнялась 37,5 ± 46,6 месяца, а средняя длительность ХБП с момента постановки диагноза – 41,5 ± 68,3 месяца. Чаще всего до включения в исследование пациенты принимали альфа-1-адреноблокаторы (n = 54; 18,6%) и антибиотики (n = 40; 13,8%). Однако пациенты ранее не получали левофлоксацин (Таваник) и альфузозин (Дальфаз СР). Самыми распространенными сопутствующими заболеваниями в анамнезе были сердечно-сосудистые заболевания (n = 69; 23,8%), заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (n = 49; 16,9%) и заболевания органов дыхания (n = 37; 12,8%).
Оценка эффективности
В ходе исследования наблюдалось снижение среднего итогового показателя по IPSS, что свидетельствует о клинически значимом улучшении симптомов со стороны предстательной железы. Так, на первом визите среднее значение этого показателя составляло 16,3 ± 3,6 балла, к финальному визиту оно снизилось. Среднее изменение показателя по IPSS составляло -10,1 ± 4,2 балла и было статистически значимым (p < 0,001).
Аналогичная динамика наблюдалась и для итогового показателя по NIH-CPSI. Так, на первом визите среднее значение показателя составляло 24,1 ± 4,5 балла, к финальному визиту оно снизилось до 5,0 ± 3,3 балла. Среднее изменение показателя по NIH-CPSI относительно исходного уровня составило -19,1 ± 5,5 балла и бы- ло статистически значимым (p < 0,001).
Среднее значение индекса QoL по шкале IPSS снижалось в ходе исследования, что свидетельствует о положительной динамике качества жизни пациентов. Так, на первом визите среднее значение индекса было 3,2 ± 0,8 балла, к финальному визиту оно снизилось до 1,2 ± 0,7 балла. Среднее изменение индекса к финальному визиту составляло -2,0 ± 1,0 балла и было статистически значимым (p < 0,001).
Оценка безопасности
Всего 17 из 290 (5,9%) пациентов досрочно прекратили принимать исследуемый препарат Дальфаз СР. В основном (n = 10; 3,4%) прекращение приема было обусловлено экономическими причинами. Клиническая эффективность терапии была оценена как «значительное улучшение» и «улучшение» у 217 из 290 (74,8%) и у 63 из 290 (21,7%) пациентов соответственно.
При оценке безопасности комбинированного лечения альфузозином и левофлоксацином в ходе исследования нежелательные явления, не относящиеся к серьезным, отмечены лишь у 4 из 290 (1,4%) пациентов. В частности, у этих пациентов развились следующие нежелательные явления: дорсопатия, поллиноз, острая респираторная вирусная инфекция и впервые диагностированная бронхиальная астма (неаллергический вариант). Однако выраженность этих явлении была легкой, они не были связаны с приемом исследуемых препаратов и быстро купировались. Серьезных нежелательных явлений в ходе исследования зафиксировано не было.
Обсуждение результатов исследования
При анализе результатов данного оригинального исследования, проводившегося в условиях реальной клинической практики, отмечается, что средний возраст пациентов, равный 56 годам, отражает связь нарушений мочеиспускания не только с ДГПЖ, но и с хроническим простатитом. Социальный статус не имеет особого значения для развития данных заболеваний, так как известно, что ДГПЖ связана с возрастными изменениями, а хронический простатит бактериальной природы обусловлен наличием возбудителей в предстательной железе, и особенно с формиро- ванием биопленок в протоках простаты. К важным моментам может быть отнесена средняя продолжительность заболевания (37,5–41,5 месяца), что свидетельствует о хроническом процессе в предстательной железе.
Анализ данных о предшествующей терапии пациентов свидетельствует о том, что им ранее уже назначали и антибактериальные препараты, и альфа-1-адреноблокаторы, причем это были одни из основных лекарственных препаратов, получаемых пациентами (13,8–18,6%). Однако интересно, что ранее врачи не назначали пациентам ни левофлоксацин, ни альфузозин, хотя они являются препаратами выбора в соответствии с европейскими и российскими руководствами.
Среди сопутствующих заболеваний на первом месте отмечены сердечно-сосудистые заболевания (23,8%). Это следует иметь в виду при назначении альфа-1- адреноблокаторов. Этот класс препаратов создавался для лечения артериальной гипертонии. Несмотря на то что в настоящее время альфа-1-адреноблокаторы
препаратами выбора лечения артериальной гипертензии не являются, необходимо помнить о том, что они не совместимы с другими альфа-1-адреноблокаторами и усиливают эффекты гипотензивных средств. При одновременном назначении с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов увеличивается риск развития артериальной (ортостатической) гипотонии и коллапса.
Оценка результатов лечения только по опросникам в настоящем исследовании, конечно, недостаточна для решения вопроса о необходимости, например, оперативного лечения. В то же время четкое снижение средних итоговых показателей по шкале IPSS, по индексу оценки качества жизни, а также по опроснику NIH-CPSI показывает эффективность лечения этих хронических заболеваний, не всегда требующих оперативного лечения. В случае отсутствия данных об эффективности лечения или сохранения симптомов нарушения мочеиспускания врачи-урологи, безусловно, должны назначать комплексное урологическое обследование пациента для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения.
Настоящее исследование, отражающее реальную урологическую клиническую практику, показало, что совместное применение левофлоксацина и альфузозина достаточно безопасно. Ко- нечно, нельзя относить развитие острого респираторного вирус- ного заболевания у одного из па- циентов к последствиям данной терапии, так же как и впервые вы- явленную бронхиальную астму. Ни один пациент не прекратил принимать эти препараты в свя- зи с нежелательными побочными реакциями.
Заключение
Проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность и хорошую переносимость комбинированной терапии левофлоксацином (Таваник) 500 мг и альфузозином (Дальфаз СР) 10 мг у пациентов, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы с клинически выраженными симптомами со стороны нижних отделов мочевых путей и хроническим бактериальным простатитом, в условиях реальной клинической практики в России. В результате терапии специфические симптомы хронического бактериального простатита значительно уменьшились. Особенно следует отметить хороший профиль безопасности при комбинированном применении препаратов, а также значительное улучшение качества жизни пациентов в условиях длительной поддерживающей терапии.
Литература:
1. Berry S.J., Coffey D.S. et al. The development of human benign prostatic hyperplasia with age // J. Urol. 1984. Vol. 132. No 3. P. 474–479.
2. Oishi K., Boyle P., Barry J.M. et al. Epidemiology and natural history of benign prostatic hyperplasia // Proceedings of the 4th International Consultation on Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) / ed. by C. Chate- lain, L. Denis, K.T. Foo et al. United Kingdom: Health Publications, Ltd, 1998. P. 25–59.
3. Pocket Guidelines // European Assotiation of Urology, 2012. P. 123– 144.
4. Madersbacher S., Alivizatos G., Nordling J. et al. EAU 2004 Guidelines on assessment, therapy and follow-up of men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction (BPH Guide- lines) // Eur. Urol. 2004. Vol. 46. No 5. P. 547–554.
5. Schaeffer A.J. Prostatitis: US perspective // Int. J. Antimicrob. Agents. 1999. Vol. 11. No 3–4. P. 205–211.
6. Litwin M.S., McNaughton-Collins M., Fowler F.J. et al. The National In- stitutes of Health chronic prostatitis symptom index: development and validation of a new outcome measure. Chronic Prostatitis Collaborative Research Network // J. Urol. 1999. Vol. 162. No 2. P. 369–375.
7. Goto T., Makinose S., Ohi Y. et al. Diffusion of piperacillin, cefotiam, minoclycine, amikacin and ofloxacin into the prostate // Int. J. Urol. 1998. Vol. 5. No 3. P. 243–246.
8. Wagenlehner F.M., Kinzing-Schippers M., S?rgel F. et al. Concentrations in plasma, urinary excretion and bactericidal activity of levofloxacin (500 mg) versus ciprofloxacin (500 mg) in healthy volunteers receiv- ing a single oral dose // Int. J. Antimicrob. Agents. 2006. Vol. 28. No 6. P. 551–559.
9. Naber K.G., Roscher K., Botto H., Schaefer V. Oral levofloxacin 500 mg once daily in the treatment of chronic bacterial prostatitis // Int. J. An- timicrob. Agents. 2008. Vol. 32. No 2. P. 145–153.
10. Naber K., Lobel B., Weidner W. et al. Further insights into endocrine disease. The enigma of prostatitis. The International prostate health Council. France, Saint Malo, 2004. P. 20–24.
Минздравсоцразвития ФГБУ «НИИ урологии» Д.м.н., проф. Т.С. ПЕРЕПАНОВА
