Применение препарата Элигард при лечении рака простаты

Роль препарата Элигард в лечении рака предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) в 2009 году в структуре онкозаболеваемости занимал в России 2 место или 10,7% и первое место или 153,27% по величине прироста заболеваемости за последние 10 лет. [1] 

Выбор метода лечения РПЖ зависит от стадии и распространённости опухолевого процесса. Так, для стадий T1-T3a при отсутствии региональных и отдалённых метастазов оптимальным является выполнение радикального хирургического вмешательства, для группы пациентов хорошего прогноза при данных стадиях заболевания показано применение дистанционной лучевой терапии. 

Гормональная терапия РПЖ широко применятся у пациентов с различными стадиями заболевания: как паллиативный метод лечения у больных с распространённым и метастатическим опухолевым процессом, в качестве неоадъювантной терапии у больных перед проведением лучевой терапии, а также в качестве адъювантной терапии у больных РПЖ группы высокого риска после хирургического лечения и лучевой терапии. 

Большой вклад в развитие гормонотерапии РПЖ внёс американский хирург-онколог и физиолог Чарльз Брентон Хаггинс. В 1939 году он провёл серию экспериментов, показавших изменение объёма и химического состава секрета предстательной железы у собаки в различных гормональных условиях. В 1941 году выходит серия его статей, в которых описывается опыт лечения больных РПЖ с применением эстрогенов или хирургической кастрации. В 1966 году Ч. Хаггинс был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытия в области гормонального лечения РПЖ. 

Аденокарцинома простаты – это гормонально-зависимая опухоль, которая представлена тремя популяциями клеток

• гормонально-зависимыми, для роста которых необходима андрогенная стимуляция.
• гормонально-чувствительными, растущими без андрогенной стимуляции, однако при отсутствии андрогенов замедляющими свой рост.
• гормонально-нечувствительными, на рост которых андрогенная стимуляция не оказывает влияния.

Таким образом, главным направлением работы учёных при разработке методов гормонотерапии РПЖ, являлись различные способы снижения уровня тестостерона, с целью блокирования роста опухоли.

Для этого применялись следующие методы:

• хирургическая кастрация.
• препараты на основе эстрогенов.
• агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ).
• антагонисты ЛГРГ.
• анти-андрогены.
• ингибиторы альфа-редуктазы.
• применение кетокеназола.

Необходимо отметить, что к существенным недостаткам первых двух методов относятся психологическая травма у больных и невозможность интермиттирующей терапии при хирургической кастрации; гинекомастия, повышенный риск кардиоваскулярных осложнений и тромбоэмболии у больных, получавших эстрогены.

В 1974 году впервые был синтезирован лейпрорелин — синтетический непептидный аналог естественного гонадотропин-рилизинг-гормона. Гонадотропные гормоны относятся к подклассу тропных гормонов передней доли гипофиза, физиологической функцией которых является регуляция работы половых желёз.

Это событие можно считать прорывом в гормональной терапии РПЖ, поскольку применение агонистов ЛГРГ позволило достичь уровня тестостерона ниже 50 нг/дл, что было эквивалентно выполнению хирургической кастрации. При этом побочные эффекты были менее выражены, чем при лечении эстрогенами. К побочным эффектам агонистов ЛГРГ относятся приливы, снижение либидо и ухудшение эрекции, снижение плотности костной ткани.

В 1989 году впервые было предложено применение агонистов ЛГРГ в виде препаратов-депо. При этом лейпрорелин вводится в жировую клетчатку в виде восстановленного раствора и формирует депо, оказывая действие на протяжении от 1 до 6 месяцев, в зависимости от дозировки препарата. 

В современном применении агонистов ЛГРГ в лечении больных РПЖ широко применяется препарат Элигард, действующим веществом в котором является лейпрорелин.

В приведённой ниже таблице указаны данные различных авторов о применении Элигарда в виде депо в различных дозировках:

Таблица 1. Клинические исследования с использованием Элигарда

В настоящее время кастрационным уровнем тестостерона считается 20 нг/дл. Применение Элигарда позволяет в 95% случаев достичь этого уровня, что является конкурентным преимуществом препарата в сравнении с традиционными аналогами ЛГРГ.

Чтобы понять, как действует Элигард, рассмотрим физиологическую цепочку: гипоталамус – гипофиз – яички – предстательная железа. 

Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), который также называют гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ), относится к гипоталамическим нейрогормонам и продуцируется нейросекреторными клетками гипоталамуса. 

ЛГРГ стимулирует переднюю долю гипофиза, что приводит к выбросу в системную циркуляцию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). 

Введение агонистов ЛГРГ приводит к кратковременному увеличению секреции гонадотропных гормонов, так называемому «феномену вспышки». Затем наступает десенсибилизация рецепторов ЛГРГ гипофиза, что приводит к угнетению его гонадотропной функции. На 3-5 неделе после введения лейпрорелина уровень тестостерона снижается до кастрационного – 50 нг/дл. 

Преимуществом препарата Элигард являются его различные дозировки, позволяющие создавать депо препарата на 1 месяц – 7.5 мг, 3 месяца – 22.5 мг, 6 месяцев – 45 мг.
Зарубежными авторами был проведен ряд исследований с целью определения возможностей применения Элигарда в различных дозировках – 7.5 мг, 22.5 мг и 45мг. 
В исследование Perrez-Mareno включено 120 пациентов, из которых 117 (97.5%) в течение 6 месяцев получали терапию Элигардом в дозировке 7.5 мг, 1 раз в месяц. Уровень ПСА был от 0.1 до 639.0 нг/мл, средний уровень ПСА составил 32 нг/мл. По достижению 42 дней от начала исследования у всех больных был достигнут кастрационный уровень тестостерона менее 50 нг/дл. После проведения 6-ти месячной терапии у 96% больных уровень ПСА опустился ниже 4 нг/мл, средний уровень ПСА составил 3.2 нг/мл. Средний уровень тестостерона на тот же момент составил 6.12 нг/дл, при значениях в группе от 3.0 до 27.0 нг/дл. [4]

Chu и соавт. в 2002 году провели мультицентровое исследование, длившееся 6 месяцев, в которое вошли 117 больных РПЖ. Из них 111 на протяжении всего исследования получали терапию Элигардом в дозировке 22.5 мг каждые три месяца. Как и в случае с применением данного препарата в дозировке 7.5 мг, эффект «вспышки», сопровождавшийся повышением концентрации в крови лютеинизирующего гормона (ЛГ) наблюдался на первой неделе лечения. Затем, в течение 2-4 недель уровень ЛГ снижался до уровня нормы, а на 48-й день практически не определялся. 

На 35-й день от начала исследования у всех больных был достигнут кастрационный уровень тестостерона менее 50 нг/дл. На 6-м месяце лечения у 104 из 111 пациентов уровень тестостерона был менее 20 нг/дл, что составило 94%. Средний уровень тестостерона на данном сроке составил 10.1 нг/дл.

Средний уровень ПСА до начала лечения составил 86.4 нг/мл и снизился более чем на 98% на 6-м месяце лечения, достигнув уровня 1.7 нг/мл. [5]

В 2006 году Crawford и соавт. провели мультицентровое 12-ти месячное исследование, в которое было включено 111 больных РПЖ, из которых 103 (93%) завершили его полностью. Среднее время, за которое тестостерон достигал кастрационного уровня ниже 50 нг/дл, составило 21 день. По прошествии года от начала исследования у 99% больных уровень тестостерона был ниже 50 нг/дл и у 88% — ниже 20 нг/мл. Средний уровень ПСА на том же сроке составил 1.2 нг/мл. При анализе побочных эффектов Элигарда, авторы отметили приливы от слабо выраженных (33.3%) до средне выраженных (24.35%), жжение в зоне инъекции (14.4% и 0.9% соответственно), тошноту (7.2% и 4.5%), атрофию яичек (5.4%) и гинекомастию (3.6%).[6]

Уникальность препарата Элигард заключается в применении инновационной системы Атригель. Упаковка препарата включает в себя два шприца: один содержит активное вещество – лиофилизат лейпрорелина ацетата, второй содержит биодеградирующий полимер Атригель.

Для приготовления раствора препарата необходимо извлечь шприцы из упаковки, снять с них защитные крышки и осторожно соединить. Затем смешать раствор, попеременно нажимая на поршни шприцев. После смешивания, необходимо отсоединить шприц, в котором находился Атригель, и фиксировать на его место стерильную иглу.

Препарат вводится в клетчатку передней брюшной стенки, попадание его в кровеносные сосуды недопустимо.

Под действием воды в подкожной жировой клетчатке происходит осаждение полимера Атригель и препарат затвердевает. По мере постепенной биодеградации препарата происходит высвобождение активного вещества. 

Благодаря применению Атригеля стало возможным создание лекарственных форм с повышенным содержанием лекарственного вещества – 7.5, 22.5 и 45 мг.

B. Tombal в своей статье от 2005 года [7] приводит мнение ряда авторов о том, что использование данной системы введения в сочетании с высокими дозами препарата приводит к улучшению его фармакокинетики, что обеспечивает лучший лечебный эффект – снижение тестостерона до кастрационного уровня менее 20 нг/дл отмечается у 95% пациентов.

Abouelfadel и соавт. [3]отмечают также, что применение препарата в форме 6-ти месячного депо способствует значительному улучшению качества жизни пациентов. Элигард оказывает стабильный и хорошо контролируемый эффект, при его применении уменьшается частота местных нежелательных явлений в зоне введения, требуется меньше посещений врача, что актуально для больных с ограниченной подвижностью и живущих в удалённых районах. Также препарат можно применять для неоадъювантной терапии РПЖ. 

Таким образом, Элигард — это удобный и эффективный препарат для лечения больных РПЖ, он также является единственным препаратом-депо из группы агонистов ЛГРГ, введение которого возможно выполнять 1 раз в 6 месяцев, что существенно улучшает качество жизни пациентов.

Литература:

1. «Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность)». Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой.? М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России», 2011.
2. A subcutaneous delivery system for the extended release of leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. Ramon Perez-Marrero, Robert C Tyler Expert Opin. Pharmacother. (2004) 5(2):447-457
3. Leuprorelin depot injection: patient considerations in the management of prostatic cancer. Zinelabidine Abouelfadel, E David Crawford. Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(2) 513–526
4. A six-month, open label study assessing a new formulation of leuprolide 7.5 mg for suppression testosterone in patients with prostate cancer. Perez-Marrero, Chu F.M. Clin. Ter. 2002;24 1092-14
5. A clinical study of 22.5 mg LA – 2550: a new subcutaneous depot delivery system for leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. Chu F.M., Jayson M., Dineen M.K. J.Urol 2002; 168:1199-203
6. A 12-Month Clinical Study of LA-2585 (45.0 MG): A New 6-Month Subcutaneous Delivery System for Leuprolide Acetate for the Treatment of Prostate Cancer. E. David Crawford, Oliver Sartor, Franklin Chu, Ramon Perez, Gary Karlin, J. Steve Garrett. J.Urol 2006; 175:533-536
7. How good to current LHRH agonists control testosterone? Can this be improved by Eligard? B. Tombal, R. Berges. Eur. Urol. Suppl. 4 (2005) 30-36