Заместительная гормональная терапия у стареющих мужчин: другой взгляд на проблему
Андрогенный дефицит стареющего мужчины (АДАМ) или частичная андрогенная недостаточность стареющего мужчины (ПАДАМ) — термины, использующиеся для определения недостаточности тестостерона у мужчин.
Тестостерон влияет на многие жизненные процессы, такие как продукция клеток крови в костном мозге, на саму костную формацию, метаболизм липидов, функцию печени, активность сперматозоидов. Все это в свою очередь влияет на структуру и функцию кожи, волос, мышц, головного мозга, костную систему и значительно влияет на фертильность и сексуальное поведение.
Гипогонадизм в пубертатном периоде приводит к повреждению умственного развития, а гормональный дефицит в преклонном возрасте приводит к повреждению функции центральной нервной системы. Наблюдается корреляция между возрастом, андрогенным дефицитом и функцией внутренних органов, сто приводит к повышению риска развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Термин «мужской климакс» впервые был использован Werner в1939 году для описания симптомокомплекса, развивающегося у мужчины после 50 лет и проявляющегося в: повышении нервозности, депрессии, снижения внимания и памяти, быстрой утомляемости, нарушении сна, приливах, повышение потливости и потери сексуального желания.
Как было показано еще 60 лет назад, все эти симптомы наиболее выражены во время сна, особенно в ранние утренние часы, когда вследствие снижения продукции тестостерона, его концентрация опускается ниже физиологического уровня.
Расстройства неэндокринной регуляции ассоциируются с возрастными процессами, повреждающими репродуктивную способность и вес тела. Вторичный гипогонадизм, приводящий к недостаточности тестостерона, напрямую связан с эректильной дисфункцией.
Старение человека начинается с рождения, а снижение уровня тестостерона у мужчин начинается с 30-ти летнего возраста и прогрессивно снижается на 1% в год. Хотя Vermeulem считает, что в здоровой популяции мужчин уровень сывороточного тестостерона не снижается значительно до возраста 50-55 лет, а снижается только после этого возраста, эти данные противоречат с наблюдениями многих других авторов.
Свыше 30% мужчин старше 50 лет имеют падение концентрации тестостерона в утренние часы до 5% от стандартной утренней концентрации тестостерона у мужчин 20-40 лет.
Тестостерон — гормон с уникальными эффектами на человеческий организм, он играет некоторую защитную роль у мужчин, как эстрогены у женщин.
У женщин введение гормонального лечения привело к улучшению результатов лечения расстройств менструального цикла, что очень долгое время оставалось трудной практической задачей. К несчастью для мужчин, дефицит тестостерона не имеет быстрых и выраженных проявлений, как расстройства менструаций у женщин. Это возможно одна из главных причин для отсрочки гормонального лечения мужчин, даже тогда когда это явно необходимо.
Наиболее значительные изменения важных биохимических показателей (липиды и андрогены) имеют место у мужчин в возрасте 50-60 лет. В этот период развиваются наиболее серьезные заболевания. Мужчины страдают от инфаркта миокарда в том же периоде, что и женщины после 50 лет — возрасте окончания менструаций.
Термины АДАМ и ПАДАМ ограничивают проблему андрогенного дефицита возрастом (рассматриваются только мужчины в возрасте более 65 лет) и не включают молодых мужчин с андрогенным дефицитом. Это 65-ти летнее ограничение является социо-экономическим, т.к. в этом возрасте мужчины отходят от работы и прекращают быть профессионально активными. Это приводит к драматическому снижению активности, как физической, так и умственной, и во многом из-за этого начинается ускорение старения. Активность — наиболее важный фактор профилактики старения.
Долгожители — это люди длительно и интенсивно работающие. Возраст, когда общепринято назначать заместительную гормональную терапию является возраст после 65 лет. Но почему? Известно, что снижение уровня тестостерона наблюдается после 30 лет и дефицит тестостерона приводит к клиническим проявлениям с социальными последствиями на 15-20 лет раньше. Почему именно 65 рубеж считается теоретическим возрастом старения? Мы должны ждать, чтобы мужчина постарел и только потом предотвращать его дальнейшее старение? Не лучше ли позаботиться о его здоровье гораздо раньше, а далее лишь поддерживать его на должном уровне?
Как следует понимать термин «профилактика»? Почему следует дожидаться снижения тестостерона, приводящему к старению и развитию возраст — ассоциированных заболеваний, и предотвращать дальнейшее его падение только в последние годы жизни? В этом контексте следует воздерживаться от лечения молодых мужчин с андрогенной недостаточностью в возрасте 40-45 лет или моложе?
Термин «пожилой человек» очень неоднозначен. Возникает вопрос, кто является пожилым человеком: мужчина в возрасте 70 лет с хорошим физическим, психическим и сексуальным состоянием, активно занимающийся спортом, или пациент пятидесятилетнего возраста, страдающий сахарным диабетом, перенесшим инфаркт миокарда, полный импотент и не способный к минимальной физической нагрузке?
Парадоксально, что мы боимся использовать гормональные препараты у мужчин, хотя известны их прекрасные эффекты у женщин, и в то же время нет сообщений об их вредности для мужчин. Почему мужчины, должны лечиться с двадцатилетним промедлением, т.е. в возрасте 65 лет и более, если клинические проявления демонстрируют необходимость более раннего лечения? Уровень тестостерона снижается прогрессивно с возрастом, исключая мужчин из жизненной активности. Что необходимо сделать для поддержания молодости и хорошего самочувствия в течение длительного времени? Официальные рекомендации включают адекватную диету, физическую активность и назначение гормонального лечения. Большинство стареющих мужчин нуждаются в поддержании высокого качества жизни, что неразрывно связано с необходимостью повышения уровня тестостерона.
В настоящее время определены показания к назначению фармакологического лечения:
Возраст более 65 лет и уровень Т < 10-13 нмоль/л. Необходимость к проведению гормональной терапии, однако, возникает намного раньше. Если у мужчины в возрасте менее 65 лет развиваются клинические проявления андрогенной недостаточности, приводящей к нарушению психического, физического и сексуального здоровья, необходима коррекция андрогенного дефицита. Кто-нибудь будет оспаривать необходимость лечения пациентов с тироксинным или инсулиновым дефицитом, или адреналовой недостаточностью? Подобно этому необходимо лечить андрогенную недостаточность, как тироксинную, инсулиновую или адреналовую.
У мужчин не бывает временного снижения продукции тестостерона и дальнейшего его восстановления. Следует также пересмотреть нормы сывороточного тестостерона, поскольку концентрация тестостерона меняется не только с возрастом, но и у различных индивидуумов в пределах одного возраста. Что подразумевается под нормальным уровнем тестостерона? У кого есть дефицит тестостерона, и какие критерии его оценки необходимо учитывать? Следует ли основываться на клинических проявлениях или лабораторные критерии точнее?
В соответствии с лабораторными стандартами, где наблюдается широкое колебание границ нормы, снижение концентрации тестостерона наблюдается от 35-40 до 17-20 нмоль/л. Таким образом, оценку уровня нормального тестостерона не следует производить по старой системе, в которой отмечается 200% разница в колебаниях нормального тестостерона (11-40 нмоль/л).
Манифестацию недостаточности тестостерона можно сравнить с кардиогенным шоком, при котором падение артериального давления составляет 1/3 от привычного уровня. Клинические наблюдения показывают, что падение артериального давления и уровня тестостерона мужчины чувствуют примерно одинаково. Вставая утром с постели, они находят мокрую подушку, подобно пациентам в состоянии шока.
Уровень тестостерона варьирует индивидуально и его необходимо сравнивать с уровнем тестостерона в 30-35 летнем возрасте. В возрасте 20-25 лет уровень тестостерона вероятно выше, но поддержание такого высокого уровня тестостерона у пожилых мужчин нефизиологично и необоснованно. Однако этот уровень может стать точкой отсчета.
Возникает вопрос: следует ли определять у всех мужчин в возрасте 30 лет уровень тестостерона, для того чтобы узнать базовый уровень? Как было замечено выше, снижение уровня тестостерона в возрасте 40-45 лет влияет как на самого мужчину, так и на его окружение. По этой причине, представляется полезным поддержание уровня тестостерона длительное время на уровне 30-35 летнего возраста.
В настоящее время используются различные типы препаратов тестостерона. Назначаясь внутримышечно, эти препараты приводят к значительным изменениям концентрации тестостерона, иногда нефизиологичным. При оральном использовании препаратов изменение концентрации тестостерона в крови держится в течение короткого периода времени. При имплантации препаратов тестостерона создается нефизиологически распределенная концентрация тестостерона во времени. Транскутанные формы дороги и вызывают местные реакции. Однако это не является особо важной проблемой. В физиологических условиях в клетках Лейдига синтезируется много половых стероидов: андрогенов, эстрогенов, прогестерона.
К чему приводит назначение экзогенного тестостерона?
Блокируется синтез лютеинизирующего гормона. А снижение концентрации лютеинизирующего гормона ингибирует синтез всех остальных половых стероидов в яичках! Известно, что с возрастом снижается секреция лютеинизирующего гормона, что приводит к снижению синтеза тестостерона. Было показано, что повышение уровня лютеинизирующего гормона приводит к повышению уровня эндогенного тестостерона. Подобным действием обладает хорионический гонадотропин. Исследование 150 мужчин с андрогенной недостаточностью продемонстрировало, что после назначения хорионического гонадотропина (Biogonadil-Biomed) в дозе 2000 Ед. каждые 3-4 дня в течение месяца, базовая концентрация тестостерона выросла более чем в 2 раза в результате повышения выработки эндогенного тестостерона.
Вскоре после месячного использования Биогонадила, пациенты отметили улучшение физического и психического состояния, улучшение либидо и потенции. У пациентов с клиническими проявлениями ДГПЖ перед началом лечения также отмечено улучшение: императивные позывы к мочеиспусканию не отмечены ни у одного пациента, ночная поллакиурия уменьшилась у 50% пациентов, и максимальная скорость мочеиспускания увеличилась у 30% пациентов. Ни один из участвовавших в исследовании пациентов не отметил побочных эффектов на проводимое лечение Биогонадилом. Также не увеличился уровень ПСА.
Эти результаты, однако, показаны лишь у пациентов с начальными проявлениями ДГПЖ. Назначение хорионического гонадотропина эффективно устраняет или значительно снижает LUTS.
Улучшение сниженного либидо и потенции после лечения хорионическим гонадотропином наиболее выражено у мужчин 40-60 лет. Это объясняется вторичным повреждением сосудов у более пожилых мужчин вследствие длительно нелеченных возрастных изменений. Немедицинские публикации описывают влияние тестостерона на улучшение памяти, но эти наблюдения не подтверждены адекватно. У пациентов пролеченных хорионическим гонадотропином отмечается улучшение памяти. Использование экзогенного тестостерона приводит к олигоспермии и снижению объема эякулята, в то время как применение хорионического гонадотропина приводит к улучшению качества спермы и увеличению объема эякулята.
Использование хорионического гонадотропина при возрастном андрогеном дефиците имеет идругой позитивный аспект. При подборе дозы экзогенного тестостерона, индивидуальная т концентрация, имеющая место в молодом возрасте, не принимается во внимание. Исследования показывают, что назначение хорионического гонадотропина в приведенном выше режиме, приводит к различному индивидуальному повышению тестостерона. Был выполнен дополнительный анализ этого феномена. Беседуя с пациентами, давшими более высокое повышение тестостерона после терапии хорионическим гонадотропином, отмечено, что они в молодом возрасте имели более высокие потребности в сексе, чем пациенты с менее выраженным повышением тестостерона после терапии хорионическим гонадотропином.
У небольшого количества пациентов были достигнуты концентрации тестостерона более 150-190 нмоль/л. Эти мужчины не отмечали плохого самочувствия на столь выраженное повышение тестостерона. Известно, что при применении инъекционных или имплантационных форм, отмечается транзиторное повышение тестостерона без каких-либо побочных эффектов. Тем не менее, у этих пациентом снизили дозу и интервал между инъекциями.
Назначение хорионического гонадотропина представляется безопасным. В Институте Лекарств в Варшаве в течение 5 лет использования биогонадила не отмечено побочных реакций. При прерывании лечения хорионическим гонадотропином не возникает значительных проблем. Несколько дней после отмены хорионического гонадотропина отмечается снижение уровня тестостерона, однако он вскоре поднимается. Затем в течение нескольких недель или даже месяцев (индивидуальная вариабельность) концентрация тестостерона снижается к начальному уровню. Если индивидуально подобранная дальнейшая стимуляция хорионического гонадотропина поддерживается, то требуемый уровень тестостерона также эффективно достигается.
Результаты терапии хорионическим гонадотропином заключаются в транзиторном повышении воздействия на гипофизарную область, что приводит к естественному синтезу тестостерона многие недели и даже месяцы после отмены препарата.
Когда отменяются препараты экзогенного тестостерона, особенно после длительного применения, возникает острая андрогенная недостаточность со всеми клиническими проявлениями, сходными с синдромом отмены стероидных гормонов. Этого не наблюдается при отмене хорионического гонадотропина.
Главный фактор андрогенной недостаточности у мужчин – это гипофизарная недостаточность, а не недостаток синтеза эндогенного тестостерона, который возникает в ответ на снижение концентрации лютеинизирующего гормона. Это опровергает терапевтическую философию, использующуюся до настоящего времени. Можно ли, однако, назначать экзогенный тестостерон мужчинам, способным к синтезу собственного тестостерона?
Такое лечение приводит к значительным нарушениям. В яичках, помимо тестостерона, синтезируются другие половые гормоны. Назначение экзогенного тестостерона приводит к блокаде продукции лютеинизирующего гормона, что в свою очередь блокирует синтез других гормонов в яичках. С другой стороны, назначение хорионического гонадотропина индуцирует синтез эндогенного тестостерона параллельно с увеличением продукции эндогенного эстрадиола. А эстрадиол обладает вазопротективным действием и предотвращает остеопороз!
При назначении хорионического гонадотропина увеличивается не только концентрация тестостерона (причем в несколько раз), но и концентрация эстрадиола.
Дальнейшие анализы назначения хорионического гонадотропина продемонстрировали снижение уровня холестерина у 20% пациентов и улучшение показателей липидограммы.
Тестостерон синтезируется в клетках Лейдига из LDL-холестерина. Наблюдения наводят на мысль, что этот механизм очень важен для регуляции липидного обмена в целом. Исследования демонстрируют, что во время эндогенного синтеза тестостерона, индуцированного хорионическим гонадотропином, наблюдаются значительные изменения в липидограмме — она становится нормальной!
Механизм этого феномена в настоящее время непонятен. Возможно, во время эндогенного синтеза тестостерона и эстрадиола имеет место использование собственных липидов. Свыше 20 лет назад была предложена гипотеза, что главными предшественниками тестостерона являются ацетаты и холестерин. В дальнейшем эта гипотеза подтвердилась. В настоящее время известно, что предшественником тестостерона является холестерин.
Наблюдения не только подтверждают правильность этого вывода, но и открывают новые возможности для лечения гиперлипидемии и андрогенной недостаточности.
При старении мужчины, с прогрессивным снижением продукции тестостерона и эстрадиола, возникают нарушения липидного обмена, приводящие к прогрессированию атеросклероза. Вследствие этого, мужчины, способные синтезировать тестостерон, получают препараты экзогенного тестостерона, который способствует увеличению концентрации липидов за счет снижения использования холестерина для синтеза андрогенов!
Известно из описания действия различных препаратов тестостерона и хорионического гонадотропина, что назначение экзогенного тестостерона снижает количество и качество спермы. В противоположность препараты хорионического гонадотропина улучшают эти показатели. Итак, хорионический гонадотропин клинически демонстрирует эффекты не только подобные действию лютеинизирующего, но и фолликулостимулирующего гормона.
Некоторые авторы полагают, что гормональное лечение не следует использовать по просьбе пациента. Но здесь возникает вопрос: «А почему нет?» Если мужчина чувствует андрогенный дефицит как значительную помеху для реализации его фантазий или даже делает невозможной профессиональную деятельность?
Следует помнить, что мужчина «умирает» в этой жизни несколько раз. Первый раз это имеет место, когда вследствие снижения психических или физических возможностей он перестает быть «молодым мужчиной», что позволяет ему думать, что его время прошло. Иногда это приводит к потере работы. Далее развивается депрессия и в это время жена дает ему понять, что и с потенцией у него тоже проблемы — это его вторая смерть. Далее наступает время, когда он ждет своей заключительной — биологической смерти.
Назначение заместительной гормональной терапии устраняет многие негативные проявления возраста и способствует улучшению качества жизни. Это отодвигает назад возможность быть оторванным от активной жизни.
Есть определенные страхи, связанные с назначением заместительной гормональной терапии, но что это за страхи, никто не знает. Кстати, может ли неизвестный риск быть причиной отказа от терапии, положительные эффекты которой доказаны на практике с отсутствием каких бы то ни было отрицательных результатов? Не приводит ли такая чрезмерная забота о нашем здоровье к преждевременной смерти?
Те, кто использует гормональные препараты без страха, твердо уверены в том, что будут жить дольше и лучше. Помимо объективных положительных эффектов заместительной гормональной терапии, они демонстрируют положительную оценку существующей реальности. Этот путь миропонимания близок американскому образу жизни.
Мишель Новак, американский философ и социолог сказал, что американцы любят риск, а европейцы безопасность. Так, в соответствии с этим принципом, как результат любви к безопасности, европейцы имеют две мировые войны, а американцы — экономический успех в обеих этих войнах.
Диагноз рака простаты или высокодифференцированной ПИН является абсолютными противопоказанием к назначению заместительной гормональной терапии. Это принцип основан на фундаментальных медицинских данных и принимается безоговорочно.
Кстати, проблема рака простаты чрезвычайно парализует нашу активность по назначению заместительной гормональной терапии. Существует значительная разница между наличием рака, риском развития рака и его индукцию тестостероном. Гурен сравнил соотношение между возможностью развития рака и уровнем тестостерона, как соотношение между огнем и кислородом. Кислород увеличивает риск пожара и андрогены могут ускорить развитие рака, но в то же время без кислорода огонь невозможен, так же как и андрогены, сами по себе не приводят к развитию рака.
Очевидно, что частота встречаемости рака простаты повышается с возрастом, т.е. он возникает чаще всего у пожилых мужчин, у которых уровень андрогенов гораздо ниже, чем у молодых. С другой стороны в экспериментах на животных абсолютно четко показан риск развития рака простаты при назначении тестостерона в два раза, по сравнению с контрольной группой.
Другой теоретической опасностью обсуждаемого лечения является рак яичка. Кстати, это риск статистически незначительный. Частота встречаемости рака яичка среди европейцев составляет 0,9-1,8/100000 в год. Большинство опухолей яичка происходит из герминогенного эпителия, а количество неоплазм из клеток Лейдига составляет всего 5% от общего числа опухолей. Статистически риск развития опухоли из клеток Лейдига составляет 1/2000000 и, кроме того, необходимо учитывать, что они являются неопасными неоплазмами. Так как хорионический гонадотропин избирательно стимулируют клетки Лейдига, а не герминогенные, то риск развития рака яичка при назначения терапии хорионическим гонадотропином крайне незначительный. Кроме того, в настоящее время не существует никаких доказательств индукции рака яичка терапией хорионическим гонадотропином, а ранняя диагностика рака в любом случае приводит к высокой эффективности его лечения практически у каждого пациента. Еще никто не показал увеличение вероятности рака яичка при назначении лютеинизирующего или фолликулостимулирующего гормона. Следовательно, страхи относительно заместительной гормональной терапии и риском возникновения рака яичка весьма умозрительны. В заключении необходимо подчеркнуть, что предложенное лечение должен назначать уролог и пациент должен находиться под тщательным урологическим контролем, что само по себе должно способствовать ранней диагностики онкологических заболеваний гениталий.
Основной вопрос обсуждаемой темы заключается в следующем: качество жизни при назначении терапии хорионическим гонадотропином улучшается у 10000 мужчин, среди которых по статистике диагностируется только 2 рака простаты. На протяжении всей жизни мы все приближаемся к ее концу, однако стиль приближения зависит от степени гормональной коррекции. Следует ли останавливать 10000 мужчин от полноценной жизни, чтобы предотвратить всего 1 рак простаты?
При назначении хорионического гонадотропина пациента следует информировать о возможности развития онкологического заболевания, но необходимо подчеркивать, что рак развивается крайне редко, а качество жизни улучшается в сотни раз. Не стоит отказываться от гормонального лечения из-за боязни развития рака. В двадцатилетнем возрасте почти каждый мужчина имеет высокий уровень тестостерона, а проблем с раком простаты или аденомой у них нет.
Другой пример. Витамин Д3 ответственен за кальцификацию костей. Он часто назначается детям. По структуре витамин Д3 не сильно отличается от стероидных гормонов. Дефицит витамина Д3 нарушает процессы кальцификации, а дефицит стероидных гормонов (тестостерона и эстрадиола) приводит к остеопорозу.
Важный вопрос, что физиологичнее: увеличение эндогенного тестостерона или экзогенного? Зачем использовать экзогенный тестостерон у мужчин, способных синтезировать эндогенный тестостерон? Известно, что назначение экзогенного тестостерона приводит к блокаде синтеза не только эндогенного, но и других гормонов, синтезирующихся в клетках Лейдига и к снижению фертильности. Также известно, что применение экзогенного тестостерона приводит к уменьшению объема эякулята. 70% стареющих мужчин с андрогенным дефицитом могут синтезировать эндогенный тестостерон после стимулирующей терапии хорионическим гонадотропином. На основании изложенных выше фактах можно утверждать, что назначение экзогенного тестостерона не только бесполезно, но и вредно.
